Uærlighed i lægemiddelafprøvninger koster samfundet dyrt

Man skulle tro, at der med de mange krav til forsøgsprotokoller, retningslinjer for good clinical practice og krav om anmeldelse til videnskabsetiske komiteer og lægemiddelstyrelser var styr på medicinalfirmaernes lægemiddelafprøvninger. Det er desværre ikke tilfældet, og nyere eksempler fra vore allerbedste tidsskrifter viser, at der fortsat snydes på vægten til gavn for firmaerne, men til skade for patienterne og samfundsøkonomien.

Flere af disse sager blev kun opdaget, fordi den amerikanske sundhedsstyrelse, Food and Drug Administration, sammenlignede publikationerne med forsøgsprotokollerne og interne firmarapporter.

Pfizers nye svampemiddel, voriconazol, blev i en afprøvning sammenlignet med amphotericin B hos 837 patienter med cancer, som havde fået kemoterapi eller knoglemarvstransplantation (1). Forsøget var et såkaldt ækvivalensforsøg, som gik ud på at vise, at voriconazol var lige så godt som amphotericin B. Forskerne hævdede, at der ikke var forskel i effekten, og anbefalede, at man kunne bruge voriconazol i stedet for amphotericin B (1). Food and Drug Administration besluttede imidlertid, at voriconazol ikke skulle have markedsføringstilladelse til denne indikation, fordi den korrekte analyse - som var i overensstemmelse med forsøgsprotokollen - havde vist, at voriconazol var signifikant dårligere end amphotericin B (2).

I en anden sag havde forskerne i forhold til forsøgsprotokollen ændret både effektmål, statistisk analyse, varighed af forsøget og konklusionerne (3), hvorved forsøgsresultatet for et nyt gigtpræparat, celecoxib, blev ganske misvisende (4). I denne sag havde det sponsorerende firma haft det store fejeblad fremme og »lagt to forsøg sammen«, der ikke havde noget med hinanden at gøre, og fremstillet det, som om det drejede sig om et enkelt forsøg, trods det forhold, at der var udtalte og statistisk signifikante forskelle mellem forsøgene, og de derfor ikke bare kunne »lægges sammen« (5). Dette forsøg var sponsoreret af Pharmacia, som i nogen tid har været forsøgt opkøbt af Pfizer, som i forvejen er verdens største medicinalfirma.

Det tredje eksempel drejer sig om behandling af blodforgiftning med protein C (6). I dette eksempel havde forskerne undladt at omtale væsentlige ændringer i forsøgsprotokollen, som blev lavet, mens forsøget stod på. Forskerne fandt en signifikant effekt af stoffet, hvorimod Food and Drug Administration konkluderede, at der ikke var tilstrækkelig evidens til at anbefale behandlingen på grund af en række problemer, som ikke var omtalt i forskernes artikel (7). Forsøget var sponsoreret af Eli Lilly.

I det fjerde eksempel viste en metaanalyse af en række forsøg med svampemidlet fluconazol, som Pfizer havde sponsoreret, at der var så udtalt bias i både design og analyse af forsøgene (8), at JAMA's redaktør udtalte til Ugeskrift for Læger, at »Det svarer til, at man binder benene sammen på en væddeløbshest og dernæst siger til alle, at den er meget langsommere end sine konkurrenter« (9).

Der er mange andre eksempler på uærlige lægemiddelafprøvninger, sponsoreret af de store medicinalfirmaer, f.eks. hvor der er lagt så meget røgslør ud, at man ikke kan se, om to eller flere artikler handler om det samme forsøg eller om forskellige forsøg (8, 10). Et andet velkendt eksempel er, at man har brugt de gamle antipsykotiske midler i alt for høj dosis, hvilket bevirkede, at der var langt flere patienter, der opgav behandlingen pga. bivirkninger, når de fik det gamle stof, end når de fik det nye, som reelt var lavere doseret, men ikke så meget lavere, at man kunne se en forskel i effekt. I en nyere analyse vises, at forsøg sponsoreret af industrien signifikant oftere har positive konklusioner om firmaets præparater end forsøg med anden sponsorering (11).

Egentlig er det ganske uacceptabelt, at medicinalindustrien har så stor indflydelse på både design, analyse af og rapportering om kliniske forsøg, som tilfældet er, da resultaterne er helt afgørende for industriens indtjeningsmuligheder. Man kan ikke forvente, at industrien vil lave forsøg, der risikerer at vise, at firmaets nye stof ikke er bedre end det gamle og billige standardpræparat. Det var da heller ikke industrien, men National Heart, Lung, and Blood Institute i USA som stod for The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)-forsøget, der viste, at det billigste præparat til behandling af hypertension, et tiazid, også var det bedste (12).

Industrien plejer selvfølgelig sine egne interesser, hvorimod vi har forsømt at pleje vore og patienternes. Det kan ikke blive ved med at gå. Alene ved en mere rationel behandling af hypertension, ville der i Danmark kunne spares et trecifret millionbeløb om året.

Det burde være en offentlig opgave at gennemføre de forsøg, der skal afgøre, om ny og dyr medicin er bedre end den gamle og billige. Eller om andre tiltag, som industrien ikke har nogen interesse i, f.eks. motion, er lige så godt eller bedre end indtagelse af lægemidler. Der bør derfor i EU oprettes en pendant til National Institutes of Health i USA.

Men vi kan lige så godt starte med os selv. En offentlig forskningsfond på 250 mio. kr. årligt, hvis formål er at støtte kliniske afprøvninger, hvor der er begrundet formodning om store potentielle besparelser, burde kunne blive en særdeles god forretning for samfundet.

H:S Rigshospitalet, Det Nordiske Cochrane Center.

1. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34.
2. Powers JH, Dixon CA, Goldberger MJ. Voriconazole versus liposomal amphotericin B in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:289-90.
3. Hrachovec JB, Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clin-ical trial of celecoxib. JAMA 2001;286:2398.
4. Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287-8.
5. Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;325:163-4.
6. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recom- binant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709.
7. Warren HS, Suffredini AF, Eichacker PQ et al. Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. N Engl J Med 2002;347: 1027-30.
8. Johansen HK, Gøtzsche PC. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA 1999; 282:1752-9.
9. Astrup N. Uærlighed koster dyrt. Ugeskr Læger 1999;161:6666-8.
10. Rennie D. Fair conduct and fair reporting of clinical trials. JAMA 1999; 282:1766-8.
11. Kjaergard LL, Als-Nielsen B. Association between competing interests and authors' conclusions: epidemiological study of randomised clinical trials published in the BMJ. BMJ 2002;325:249.
12. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.