Udfordringer for perioperativ glykæmisk kontrol hos patienter med diabetes

Diabetes mellitus (DM) er en hyppig komorbiditet hos patienter med behov for kirurgiske indgreb. Det anslås af Dansk Endokrinologisk Selskab, at omtrent 10-20% af operationspatienterne i Danmark er kendt med DM [1]. Ydermere er patientgruppen formentlig overrepræsenteret i populationen med behov for kirurgisk behandling sammenlignet med baggrundsbefolkningen [2].

Ved kirurgi hos patienter med diabetes er der risiko for dysreguleret glukosehomøostase, hvor hyperglykæmi er associeret med øget morbiditet og indlæggelsestid pga. komplikationer i form af bl.a. infektioner samt kardiovaskulære og renale hændelser, mens hypoglykæmi er associeret med øget morbiditet, eksempelvis kognitiv dysfunktion og cerebral skade [2-4]. Derudover er der i de senere år kommet flere nye antidiabetika på markedet som f.eks. SGLT2-inhibitorer (SGLT2i) og glukagonlignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1-RA), men hvor evidensen for håndteringen af disse præparater i forbindelse med kirurgi er sparsom [5] og påkalder sig stigende international opmærksomhed [6].

Perioperativ glykæmisk kontrol har hidtil været vurderet via punktvise målinger af blodglukosekoncentration (BG) med 30-240-min-interval, hvilket ofte giver et mangelfuldt indblik i svingningerne i BG. I de senere år er kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) med alarmer for hyper- og hypoglykæmi blevet rutine i den daglige klinik i behandlingen af patienter med type 1-DM (T1DM), mens teknologien endnu ikke har vundet større indpas på kirurgiske, medicinske eller intensivafdelinger.

Formålet med aktuelle statusartikel er at give en opdatering på den perioperative glykæmiske kontrol hos patienter med diabetes, specielt med henblik på forenklingsmuligheder, idet ovenstående medicinske og teknologiske udvikling har resulteret i behov for justering af de mange varierende guidelines for operationspatienter med DM.

FAST-TRACK KIRURGI OG ENHANCED RECOVERY AFTER SURGERY

Kirurgien er i de senere år overgået til et fast-track regime med øget fokus på bl.a. reduktion af kirurgisk stress, hurtig mobilisering og minimalt invasive indgreb [7]. Enhanced recovery after surgery (ERAS) er således en behandlingspakke med implementering af evidensbaseret behandling med henblik på hurtigere rehabilitering og færre komplikationer [7] og dermed mindre påvirkning af glukosehomøostasen [8]. Et fast-track forløb giver derfor mulighed for en lettere håndtering af den perioperative behandling af patienten med DM.

I et prospektivt studie af 36.762 fast-track kirurgiske knæ- og hoftealloplastikprocedurer fandt man, at patienter med kendt DM havde længere indlæggelsestid, samt at de insulinkrævende patienter havde en lille øget risiko for komplikationer sammenlignet med patienter behandlet med perorale antidiabetika og patienter uden DM [9]. Der sås imidlertid ingen signifikant øget risiko for postoperative infektioner, som ellers er associeret med hyperglykæmi [10]. I en nylig stor analyse, der inkluderede forskellige former for kirurgi (minus hjertekirurgi) og anæstesi, finder man en association mellem DM og komplikationer, men det konkluderes, at yderligere studier er nødvendige for at definere risikogrupper, herunder klassifikation af diabetes, og hvordan glykæmisk kontrol påvirker risikoen for komplikationer [11].

GLYKÆMISK KONTROL

En velreguleret DM præoperativt er forbundet med færre komplikationer og kortere indlæggelsestid, og behandlingen bør derfor forsøges optimeret inden kirurgi [12]. Præoperativ måling af BG og HbA_1c-koncentrationer obligatorisk med evt. udsættelse og forsøg på optimering af den glykæmiske kontrol før planlagt kirurgi ved dysreguleret DM defineret som fasteglukosekoncentration > 14 mmol/l og HbA_1c-koncentration > 70 mmol/mol (8,6%) [1, 13, 14]. Derudover tilrådes stram regulering af perioperativ BG på 6-10 mmol/l [13-15], men dette er muligvis forbundet med øget risiko for hypoglykæmi, der defineres som BG < 3,9 mmol/l, eller svær hypoglykæmi med BG < 3,0 mmol/l [12, 16, 17]. Optimal perioperativ BG kan opnås på flere forskellige måder med varierende krav til ressourcer og erfaring af personalet.

Danske guidelines

De danske guidelines fra Dansk Endokrinologisk Selskab redegør for præ-, peri- og postoperative tiltag og overvejelser [1].

Før indgrebet kortlægges DM-type, behandling, glykæmisk status og evt. komplikationer. Derudover bør tilstande, der kan øge behov for insulin, f.eks. infektion eller overvægt, afsøges.

På selve operationsdagen anbefales patienten prioriteret som den første på programmet. Overordnet er det perioperative behandlingsmål førnævnte BG på 6-10 mmol/l under og efter indgrebet. Hos patienter med type 2-DM (T2DM) tilstræbes dette mål ved pausering af vanlig oral antidiabetisk medicin, der kan tages som normalt indtil dagen før indgrebet.

På operationsdagen kan opstartes et af flere regimer med infusion af glukose og subkutan eller i.v. insulin (tilsat kalium efter behov) samt evt. justering af patientens vanlige insulinbehandling. Kombinationerne er talrige og af varierende kompleksitet [1]. BG måles minimum en gang i timen, og dosering af insulin justeres derefter [1]. Regimerne er uspecifikke og tilrettelagt efter patientens vanlige behandling samt indgrebets varighed og størrelse og lokal tradition for perioperativ behandling. Der foreligger ikke evidens for, hvilket regime der bedst opfylder behandlingsmålet. Den danske behandlingsvejledning bygger på guidelines fra National Health Service, UK (NHS) og American Diabetes Association, US (ADA). I Tabel 1 er foreslået et perioperativt behandlingsregime til operationer af < 2 timers varighed i et fast-track regi, dog undtagen andre indgreb med udtalt metabolisk stress, og hvor brug af i.v. insulininfusion ofte vil være optimal med henblik på at optimere den glykæmiske kontrol. Fordelen ved brug af basal insulin subkutant er, at patienten vil have et depot af insulin i kroppen, hvilket modvirker svær hyperglykæmi i modsætning til f.eks. et i.v. glukose-, insulin- og kaliumdrop, hvor patienten er uden insulin kort tid efter, at droppet er stoppet pga. den korte halveringstid for insulin på ca. 6 min.

Internationale guidelines

De nationale guidelines fra NHS og ADA ligner de danske, jf. ovenstående, dog med enkelte forskelle [13, 14]. Vejledningen fra NHS er længere end den danske og indeholder adskillige anbefalinger for hele forløbet samt mange ekstra opmærksomhedspunkter vedrørende risici som f.eks. fejldosering af insulin som en hyppig hændelse, med deraf følgende øget morbiditet. NHS anbefaler at fortsætte en modificeret udgave af vanlig diabetesbehandling ved kortere indgreb og så vidt muligt forsøge at undgå i.v.-insulin ved disse indgreb. NHS angiver også en »acceptabel« BG på 4-12 mmol/l under indgreb, dog stiles ideelt efter 6-10 mmol/l [13].

Vejledningen fra ADA har til forskel fra den danske en anbefaling om måling af BG hver 2.-4. time som minimum, altså et lidt længere interval.

Sammenfattende bygger alle guidelines på meget få randomiserede studier, der sammenligner de forskellige regimer og postoperativ morbiditet [11, 14]. Endvidere mangler ofte klare retningslinjer i relation til type af DM, til størrelsen af det kirurgiske indgreb og ved evt. brug af binyrebarkhormon, som øger insulinresistensen [18].

DIABETESMEDICIN OG PERIOPERATIV HÅNDTERING

Insulinbehandling er ofte associeret med utilsigtede hændelser, og de mange typer af insulin med forskellig farmakokinetik i kombination med de mange »pen-systemer« til dosering af insulin gør ikke behandlingen lettere [13, 19]. Derudover er der et voksende antal antidiabetika på markedet, herunder bl.a. SGLT2i og GLP-1-RA, der begge har hjerte- og nyrebeskyttende effekter og derfor anbefales til højrisikogrupper af patienter med T2DM. Flere af disse præparater har lange halveringstider og er herudover ikke sjældent ordineret som kombinationspræparater med to nye eller et nyt og et gammelt præparat (eksempelvis metformin), hvilket komplicerer håndteringen af diabetesmedicinen i en kirurgisk sammenhæng [5].

Ved behandling med SGLT2i og samtidig faste inden kirurgi er bekymringen, at der opstår en risiko for udvikling af diabetisk ketoacidose – en tilstand, der kan være euglykæmisk, hvilket kan forsinke diagnostikken [20, 21]. Om end det er en sjælden, men alvorlig bivirkning, anbefales det i samtlige guidelines at pausere SGLT2i-behandlingen som minimum dagen før indgrebet (hos ADA endda 3-4 dage inden) [1, 13, 14].

Flere studier har vist, at GLP-1-RA (samt dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-hæmmere) er både sikre og effektive, da de ikke stimulerer insulinsekretionen ved BG < 4,0 mmol/l [22, 23]. Ved T2DM reducerer GLP-1-RA behovet for insulin og stabiliserer BG perioperativt [24]. De GLP-1-RA, der hyppigst benyttes, har en halveringstid på omkring en uge, hvorfor seponering sjældent er relevant. Præparaterne kan dog øge kvalme i forløbet [15].

GLP-1-RA/DPP4-hæmmere kan ifølge NHS’ guidelines fortsættes som normalt under faste og kirurgi [13], mens ADA og de danske guidelines anbefaler pausering [1, 14]. Overordnet er anbefalingerne ofte baseret på ekspertudsagn og fysiologiske antagelser uden datagrundlag, idet der findes få RCT’er vedrørende nyere oral diabetesbehandling i den perioperative periode [5]. Et forslag til perioperativ håndtering af diabetesmedicin ved operationer med varighed < 2 timer og udført i fast-track regi fremgår af Tabel 1.

BRUG AF TEKNOLOGI PERIOPERATIVT

Aktuelt monitoreres BG med punktvise kapillærmålinger, og på baggrund af disse doseres insulin i henhold til en »sliding scale«, og ofte vil insulin først blive givet, når BG allerede er forhøjet. Ved brug af subkutane insulinregimer indtræder den sænkende effekt på BG først 30-45 min efter injektionen. Imidlertid har ny teknologi muliggjort en lettere håndtering af patienter med DM.

Kontinuerlig glukosemonitorering

Et alternativ til punktvise BG-målinger er CGM, der via en lille sensor indsat i underhuden måler interstitialvæskens glukoseniveau, som er korreleret med BG. CGM-systemer kan indstilles til at afgive alarmer ved individuelt fastsatte niveauer for hyper- og hypoglykæmi. Potentielt vil anvendelse af CGM under indlæggelse og kirurgi kunne bidrage til optimering af BG, men erfaringen er imidlertid, at det har været svært at få CGM implementeret i den daglige klinik på hospitalerne, selvom det formentlig vil kunne spare tid for plejepersonalet [25]. I et dansk studie med blindet CGM hos kirurgiske patienter med DM måltes længerevarende perioder med hyper- og hypoglykæmi, særligt hos patienter med kendt DM, til trods for at insulindoseringsprotokollen angiveligt blev fulgt [26]. Hvordan CGM optimalt implementeres perioperativt bør undersøges, ligesom effekten på den glykæmiske kontrol, og hvordan målingerne påvirkes under hæmodynamisk instabilitet, kræver randomiserede studier, hvor der sammenlignes med resultaterne fra punktvise BG-målinger.

Closed-loop

Inden for de senere år er CGM-systemernes målenøjagtighed øget, hvilket har muliggjort automatiseret dosering af insulin via insulinpumper, der tilfører varierende doser insulin subkutant baseret på den kontinuerlige strøm af glukoseværdier i et såkaldt closed-loop system, også kendt som en »kunstig bugspytkirtel« [27]. »Hybrid closed-loop« systemer, dvs. systemer der fortsat kræver, at brugeren af systemet udfører visse handlinger f.eks. i forbindelse med måltider, anvendes i Danmark i behandlingen af personer med T1DM. Systemerne er ikke godkendt til anvendelse under indlæggelse. »Fully closed-loop« systemer er testet i intensivt regi bl.a. under parenteral ernæring og under forskellige former for kirurgi med bedre glykæmisk kontrol end konventionel insulinbehandling [28].

Samlet har den nye teknologi interessante perspektiver i forhold til en både optimeret og samtidig simplificeret og mere sikker perioperativ glykæmisk kontrol, dels med brug af CGM til optimal glykæmisk kontrol og dels med brug af et closed-loop system som en selvregulerende erstatning for mere komplekse i.v.-insulinregimer. Om end flere studier har vist lovende resultater, er studierne dog endnu små og oftest foretaget i et medicinsk eller intensiv terapi-setup [15, 29]. Trods mulig optimering og simplificering af den kliniske hverdag vil indførelse af den nye teknologi dog kræve en klar politik for oplæring af personale.

KONKLUSION

Kirurgiske patienter med DM har en velkendt øget risiko for postoperative komplikationer, hvorfor glykæmisk kontrol er vigtig. Patienter med DM har sandsynligvis gavn af et ERAS-/fast-track forløb pga. mindre og kortere påvirkning af glukosehomøostasen. Guidelines for perioperativ diabetesbehandling er ofte komplicerede, og visse anbefalinger kan ikke underbygges med høj grad af evidens, og desuden kan nyere antidiabetika komplicere behandlingen yderligere. Nye teknologier til kontinuerlig måling af BG samt closed-loop systemer kan potentielt være til nytte og forenkle perioperativ glykæmisk kontrol, hvilket bør undersøges nærmere. Muligheder for optimering af den glykæmiske kontrol ved kirurgi findes mange steder via telefonisk hotline, brug af diabetessygeplejersker perioperativt og evt. akut tilsyn i et diabetesambulatorie eller på den kirurgiske afdeling, men kan fortsat optimeres mange steder.

Korrespondance Sten Madsbad. E-mail: sten.madsbad@regionh.dk

Antaget 23. august 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 17. oktober 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V05220321