Udfordringer ved samtidig ADHD og skizofreni

ADHD er karakteriseret ved opmærksomhedsforstyrrelse, hyperaktivitet og impulsivitet. Betegnelsen ADHD stammer fra det amerikanske diagnosesystem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition (DSM-III). I International Classification of Diseases Tenth Revision (ICD-10) bruges »Forstyrrelse af aktivitet og opmærksomhed« (F90.0) eller »Opmærksomhedsforstyrrelse uden hyperaktivitet« (F98.8). Prævalensen af ADHD hos voksne estimeres til at være ca. 2,5% [1]. Forekomsten er ca. 50% højere hos mænd sammenlignet med kvinder, og specielt hyperaktivitet/impulsiviteten forekommer sjældnere hos kvinder [2]. 

Tilstanden debuterer i barndommen, og omtrent halvdelen af patienterne har fortsat symptomer i voksenlivet. Imidlertid aftager aktivitetsforstyrrelsen typisk med alderen, mens opmærksomhedsforstyrrelsen i højere grad er vedvarende [2]. 

Skizofreni er en gennemgribende psykisk lidelse med en estimeret livstidsprævalens i Danmark på omtrent 1,5% [3]. Symptomerne inddeles typisk i positive/psykotiske symptomer(hallucinationer, vrangforestillinger m.m.) og negative symptomer (affektaffladning, passivitet m.m.). Hertil kommer, at patienter med skizofreni ofte har en ujævn kognitiv profil med en lang række vanskeligheder, eksempelvis planlægning, hukommelse og opmærksomhed [4]. Særligt patienter med tankeforstyrrelser vil ofte være kognitivt påvirket og specifikt være udfordret i henhold til den eksekutive funktion og processering af semantisk information [5]. De positive symptomer er oftest lettest at erkende og kommer typisk til udtryk i ungdommen eller den tidlige voksenalder. En grundig anamnese vil dog ofte antyde mere uspecifikke vanskeligheder, eksempelvis i sociale relationer, samt forstyrrelse af opmærksomheden langt tidligere i livet – ofte livslangt. Allerede Emil Kraepelin anerkendte med sin betegnelse for skizofreni: »dementia praecox«, at skizofreni og kognitive forstyrrelser er nært forbundne [6], og kognitive forstyrrelser indgår i ICD-11 som et diagnostisk kriterium for skizofreni.

Der er således overlap i de kognitive vanskeligheder ved både ADHD og skizofreni. Da behandlingen af de to tilstande er meget forskellig, udgør disse overlappende symptomer en hyppig klinisk, diagnostisk og farmakologisk udfordring.

UDREDNING, DIAGNOSTICERING OG KOMORBIDITET

Komorbiditet mellem ADHD og andre psykiske lidelser er udbredt, idet omkring tre ud af fire voksne med ADHD også har en anden psykisk sygdom [7]. Misbrug, bipolar lidelse, depression og angstlidelser er hyppige komorbide tilstande, men personer, som opfylder kriterierne for en ADHD-diagnose i barndommen, har også højere risiko for at udvikle skizofreni senere i livet [8]. Det kan diskuteres, hvorvidt disse patienter har haft to adskilte sygdomsforløb, om udfordringerne i barndommen kan tilskrives den præmorbide fase af skizofreni, eller om en bagvedliggende fejludvikling af hjernen er årsag til begge forstyrrelser.

Da ICD-10 er et hierarkisk system, har diagnoserne med lave indekstal forrang. Man vil derfor sjældent stille en ADHD-diagnose (F90.x) hos en patient, som også opfylder kriterierne for skizofreni (F20.x). Nogle studier foreslår, at opmærksomhedsforstyrrelsen ved ADHD er en sygdom i sig selv, mens impulsiviteten udgør en helt anden sygdom [9, 10]. Andre studier argumenterer for, at ADHD ikke skal opfattes som en skarpt afgrænset diagnose, men som et spektrum af symptomer, som patienter kan have i forskellig grad og oftest i forbindelse med anden psykisk lidelse [11]. De ADHD-symptomer, som lægger sig tættest op ad skizofreni, er forstyrrelser i opmærksomheden [11].

Sammenfattende kan en del af symptombilledet i ADHD således rummes under diagnosen skizofreni, og ADHD bør kun undtagelsesvis stilles hos patienter med skizofreni.

PATOFYSIOLOGI OG BEHANDLING AF ADHD OG SKIZOFRENI

ADHD-medicin virker bl.a. ved at øge koncentrationen af dopamin og noradrenalin i præfrontal cortex. F.eks. virker methylphenidat ved at hæmme genoptagelsespumperne for hhv. dopamin (DAT) og noradrenalin (NET) (Tabel 1), hvilket fører til øgede koncentrationer af disse stoffer i synapserne. Amfetaminpræparater hæmmer også DAT og NET, men kan ved højere doser revertere funktionen af DAT og NET, hvorved dopamin og noradrenalin pumpes ud i synapsen frem for at blive genoptaget. Denne mekanisme træder ikke i kraft ved terapeutiske doser, men udnyttes i forbindelse med indtagelse af større doser, eksempelvis i misbrugsøjemed. Atomoxetin virker ved at hæmme NET præfrontalt, hvorved koncentrationerne af både noradrenalin og dopamin øges, idet NET i præfrontal cortex også har betydning for genoptagelsen af dopamin. Atomoxetin betragtes derfor ikke som et centralstimulerende middel. Den farmakologiske behandling af ADHD sigter overordnet mod at finjustere aktiviteten af dopamin og noradrenalin til et niveau, som er foreneligt med klinisk bedring af de kognitive funktioner [13].

Antipsykotisk medicin til behandling af skizofreni dæmper bl.a. dopamintransmissionen i basalganglierne og virker dermed umiddelbart modsat centralstimulantia. I takt med udviklingen af antipsykotiske præparater i 1950’erne observerede man en tæt sammenhæng mellem den effektive dosis af et antipsykotikum og dets evne til at blokere hjernens dopamin D₂-receptorer. Endvidere observerede man, at indtagelse af centralstimulantia (f.eks. dem som siden er udviklet til behandling af ADHD) kunne forværre de psykotiske symptomer. De tidligste dopaminhypoteser for skizofreni tilskrev tilstanden et øget niveau af dopamin i hele hjernen. I dag har man identificeret mere specifikke sammenhænge mellem en formentlig fasisk forøget dopaminsyntesekapacitet i striatum og især de psykotiske symptomer [14, 15]. Omvendt har reduceret dopamintransmission i præfrontal cortex været associeret med blandt andet opmærksomhedsforstyrrelse [16]. Baseret på disse observationer bør den medicinske behandling af skizofreni balancere behovet for reduktion af de ofte meget pinagtige psykotiske symptomer, men uden at kompromittere de i forvejen udfordrede kognitive funktioner.

Ud over dopaminerge forstyrrelser er skizofreni associeret med ændringer i en række andre neurotransmittere. Især har der været fokus på forstyrrelser i serotonin 2A-systemet [17], gammaaminosmørsyre (GABA)- og glutamatsystemerne [18]. F.eks. har clozapin, det mest effektive antipsykotikum mod svært behandlelig skizofreni, kun lav affinitet for D₂-receptoren, men høj affinitet for serotonin 2A-systemet. 

Således omfatter behandlingen af ADHD og skizofreni flere modsatrettede hensyn. Hvor behandlingen af skizofreni hæmmer dopaminaktiviteten i striatum via D₂-receptorer, sigter ADHD-behandlingen mod at øge aktiviteten af dopamin og noradrenalin i præfrontal cortex via hhv. D₁- og A_2A-receptorer. Centralstimulantia virker dog på receptorer i hele hjernen. Af interesse i denne sammenhæng er, at behandlingen af ADHD i relativt sjældne tilfælde kan være psykosefremkaldende [19], ligesom disse præparater kan forværre symptomerne hos patienter med psykotiske lidelser.

BEHANDLING AF ADHD OG SKIZOFRENI VED SAMTIDIGE SYMPTOMER

Med baggrund i de kliniske og biologiske overlap har flere studier undersøgt behandlingsmulighederne med ADHD-medicin til patienter med skizofreni. Et dansk registerstudie undersøgte data fra 789 patienter med skizofreni, som havde fået ordineret centralstimulantia (primært methylphenidat) [20]. Man observerede, at de patienter, der havde fået centralstimulerende præparater, havde signifikant færre indlæggelsesdage end kontrolpatienterne, og at denne effekt var mest udtalt hos kvinder. Det er dog uklart, hvad dette outcome er udtryk for. Der er endvidere stor risiko for selektionsbias, da de patienter, der fik centralstimulantia, kunne tænkes at være udvalgt til behandlingen ved at være særligt stabile.

I et systematisk review med metaanalyse af 22 randomiserede, kontrollerede studier af 644 patienter med hovedsagelig skizofreni udført efter Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)-guidelines satte man sig for at undersøge effekten af hhv. centralstimulantia og atomoxetin over for placebo [21]. Effekt- og tolerabilitetsmål blev bl.a. opdelt i ændringer i positive og negative symptomer, stemningsleje og kognitive funktioner. Desuden så man på ekstrapyramidale bivirkninger, kardiovaskulær sikkerhed og andre mål for tolerabilitet. De inkluderede studier var meget heterogene. F.eks. vekslede behandlingstiden med CNS-stimulantia og atomoxetin fra få dage til op til 52 uger. De fleste af undersøgelserne havde høj risiko for bias, og der var ikke tilstrækkelig evidens til at drage sikre konklusioner. Dog anføres det, at der ingen effekt var af CNS-stimulantia eller atomoxetin på negative symptomer. Amfetamin kunne forbedre kognitive symptomer, mens effekten af atomoxetin på kognitionen var mindre udtalt.

I et andet systematisk review af 75 studier undersøgte man effekten af centralstimulantia på negative symptomer. Mellem en og to tredjedele af patienterne opnåede god effekt af behandlingen [22]. Forfatterne argumenterede for, at nøje udvalgte patienter, som er stabile i forhold til de psykotiske symptomer, kan profitere af behandlingen. Det understreges dog, at kvaliteten af den undersøgte evidens ikke er optimal, da studierne ofte er for små og heterogene, og der ofte ikke tages tilstrækkelig højde for bias. Endvidere var opfølgningsperioden kort for de fleste studier, hvilket gør det svært at drage konklusioner omkring behandlingens sikkerhedsprofil.

Som en del af en større analyse vedrørende psykoser udløst af centralstimulantia undersøgte man 26 studier, som omhandlede respons på en enkelt dosis dexamfetamin eller methylphenidat hos patienter med skizofreni [23]. Der indtrådte forværring af positive symptomer hos halvdelen af de patienter, som i forvejen havde en pågående psykose, og hos en tredjedel af patienterne med skizofreni i remission. Forværringen i de positive symptomer varede typisk kun i nogle timer, men eventuelle langtidseffekter blev ikke undersøgt. Man fandt ingen beskyttende effekt af antipsykotisk behandling.

Der findes dog enkelte kasuistikker, som har rapportereret gavnlig effekt af behandling med centralstimulantia selv hos svært psykotiske patienter [24, 25].

Mange patienter med skizofreni har et misbrug af centralstimulantia [26]. Selvmedicinering mod negative symptomer og kognitive forstyrrelser eller sygdomsfremkaldt anhedoni kan ofte spores i patientens beskrivelse af årsagen til dette misbrug. Et mindre studie undersøgte otte patienter med skizofreni og amfetaminmisbrug, som var opstartet i behandling med dexamfetamin [27]. De fleste patienter forbedrede både skizofreni- og misbrugsrelaterede symptomer samt opnåede øget komplians og tilknytning til behandlingssystemet.

Til trods for, at doserne af centralstimulantia i flere af de rapporterede studier var højere end de typisk anbefalede terapeutiske doser, er der klar evidens for, at der i klinisk praksis bør udvises stor forsigtighed med at ordinere centralstimulantia til patienter med skizofreni og dette i særdeleshed ved pågående psykotiske symptomer.

KONKLUSION

Nogle patienter med skizofreni kan have symptomer, som er delvis overlappende med ADHD. Det centrale er at adressere patientens oplevede kognitive symptomer typisk i form af opmærksomhedsforstyrrelse og koncentrationsbesvær. Psykotiske symptomer bør udredes og behandles først. Der vil dog stadig være nogle patienter, som fortsat er markant hæmmede af kognitive symptomer. Behandling med centralstimulantia bør kun anvendes efter nøje overvejelser af særligt kyndige specialister i psykiatri og startes under indlæggelse. Dette er på grund af en nærliggende risiko for forværring af den psykotiske grundmorbus. Behandlingen er off-label og følges tæt, optrappes meget langsomt og under nøje iagttagelse af eventuelle bivirkninger [28, 29]. Atomoxetin kan overvejes, om end den videnskabelige evidens for effekt er svag.

Korrespondance Mateo Boberg. E-mail: mateo.boberg.02@regionh.dk 

Antaget 16. august 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 10. oktober 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V05220309