Udredning af IgE-medieret fødevareallergi

Den dokumenterede prævalens af fødevareoverfølsomhed blandt børn og voksne er mindre end den selvrapporterede, hvilket gør regelret udredning nødvendig for at undgå forkerte og insufficiente diæter. Den IgE-medierede fødevareallergi udløser klassiske, allergiske straksreaktioner fra oro-pharynx, gastrointestinalkanalen, luftvejene og/eller huden, evt. anafylaksi. Det er især mælk, æg, peanut, skaldyr, fisk og nødder, som danskere reagerer på, foruden pollenrelaterede krydsreaktioner. Resultaterne af almindeligt anvendte allergitest med fødevarer skal tolkes omhyggeligt og er ikke diagnostiske. Kun indtagelse af det mistænkte fødeemne i form af kontrolleret fødevareprovokation er den guldstandard, hvorved man kan stille diagnosen og afdække den enkeltes følsomhed med betydning for vurdering af risiko, rådgivning og behandling.

Unormale og uhensigtsmæssige reaktioner på fødevarer benævnes fødevareoverfølsomhed og underinddeles afhængigt af, om en tilgrundliggende immunologisk mekanisme (fødevareallergi) kan påvises eller ej [1,2] (Figur 1 ).

I denne artikel fokuseres der på den klassiske, allergiske straksreaktion (IgE-medieret fødevareallergi, type I).

Udredningen af en patient med mistænkt fødevareallergi omfatter adskillige trin. Specielt ved udredning af patienter med vage og ikke typisk allergiske symptomer skal de diagnostiske procedurer følges og resultaterne nøje vurderes [1, 3-5].

Anamnesen og diagnostiske test (priktest og blodprøver) tjener primært det formål at afgrænse, hvilke patienter som bør udredes, mens man ved fødevareprovokationen stiller diagnosen [1, 3, 5].

Denne artikel er baseret på systematisk litteraturgennemgang efter søgning på PubMed (MEDLINE) samt manuel søgning. Primært internationalt publicerede artikler er anvendt.

Hvem og hvor mange?

Hyppigheden af selvopfattet fødevareoverfølsomhed er overdrevet. I flere studier er der beskrevet stor diskrepans mellem selvrapporteret forekomst af fødevareoverfølsomhed (10-35%) sammenholdt med diagnosticeret (1,4-8%) [6-10].

Dette gør udredning væsentlig, og en korrekt klassifikation og specifik behandling er en forudsætning for, at en stor del af befolkningen inkl. børn ikke fastholdes på en unødvendig besværlig og evt. underlødig diæt.

I en nylig publiceeret artikel fremhæves det, at børn med peanutallergi rapporterer om ringere livskvalitet end børn med type 1-diabetes [11]. De peanutallergiske børn føler sig mere udsatte over for potentielle risikosituationer, mere hæmmede i fysiske aktiviteter og er mere angste for at være hjemmefra pga. deres peanutallergi.

Reaktion på fødevarer ses hyppigst i de første tre leveår, hvor den kumulerede forekomst af fødevareallergi anslås at være 7-8% [6, 12]. I en nylig dansk undersøgelse fastsættes punktprævalensen af diagnosticeret fødevareoverfølsomhed i en uselekteret population til 2,3% af 3-årige børn og 3,2% af voksne [13]. Fødevareallergi forekommer signifikant hyppigere hos børn med atopisk dermatitis (ca. 30%) [14].

Sensibilisering optræder typisk i den rækkefølge, man eksponeres for de pågældende allergener. To til tre procent af alle spædbørn udvikler mælkeallergi i det første leveår [15], og komælksallergi debuterer meget sjældent efter etårsalderen. Ca. 90% af børn med mælkeallergi tåler mælk ved treårsalderen, og ca. 50% af æggeallergiske børn tåler æg ved femårsalderen.

Sygehistorie

Patienterne udredes i henhold til European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) guidelines [1,5].

En omhyggelig og detaljeret anamnese og almindelig objektiv undersøgelse er som ved al anden udredning væsentlig for de videre tiltag, herunder især differentialdiagnostiske overvejelser.

De fleste patienter beskriver en tæt relation mellem fødeindtagelse og symptomudvikling, og i mere end 90% af tilfældene rapporteres om samtidige symptomer fra flere organsystemer. Det betyder, at kun få patienter med monosymptomatiske manifestationer bør udredes for fødevareallergi (Figur 2).

Hos > 50% af pollenallergiske patienter kan der optræde reaktion (primært i form af oralt allergisyndrom, OAS, som giver kløe, hævelse og irritation i mundhule og svælg) på pollenkrydsreagerende nødder, frugter og/eller grøntsager, og kendskabet til disse er af betydning ved vurderingen af behov og omfang af allergiudredningen [16]. Oftest kan OAS diagnosticeres ud fra en typisk anamnese hos en pollenallergiker. Krydsreaktion til fødevarer (f.eks. banan, kiwi, avocado) ses også hos latexallergiske patienter.

Symptomer

Symptomerne består af klassiske, allergiske straksreaktioner fra et eller flere organsystemer og kan være livstruende. Karakteristisk for IgE-medieret fødevareallergi er, at symptomerne optræder inden for få minutter til få timer efter indtagelse, og debutsymptomet er OAS [17]. Dette efterfølges oftest af symptomer fra gastrointestinalkanalen, fra luftvejene og/eller fra huden, og evt. anafylaksi (Tabel 1 ). Fødevarer, som især er relateret til anafylaktisk shock er peanut (som taksonomisk hører til ærte-familien), nødder (hasselnød, paranød) og skaldyr [18]. I en treårsopgørelse fra USA fandt man, at 33% af de anafylaktiske tilfælde, der blev set i skadestuerne, skyldtes fødevarer. Til sammenligning udgjorde lægemidler 13% og insektstik 14% af de anafylaktiske tilfælde [19].

I Tabel 1 er der medtaget symptomer på non-IgE-medieret fødevareallergi, idet de samme organsystemer afficeres.

Hvad bliver danske børn og voksne allergiske over for?

Forekomsten af allergi over for de enkelte fødevarer afhænger af geografi og madkultur, f.eks. er forekomsten af peanutallergi højere i USA end i Europa.

Et begrænset antal fødevarer forårsager mere end 90% af de fødevareallergiske reaktioner, og de fleste patienter er sensibiliserede over for mindre end tre fødeemner [20].

I Figur 3 oplistes de hyppigste allergiud løsende fødevarer blandt danske børn og voksne, foruden de hyppigste pollenkrydsreagerende fødevarer. Allergi over for mælk og æg er oftest midlertidige, mens allergier over for peanut, nødder og fisk persisterer op i voksenalderen. Mens forekomsten af mælkeallergi blandt børn synes mindre hyppig, ses peanutallergi med tiltagende hyppighed i Danmark og beskrives hos ca. 0,4% af danske voksne [13].

Tidligere fokuseredes der på hvede, soja, tilsætningsstoffer, konserveringsmidler og farvestoffer som årsager til fødevareallergi, men disse er af minimal relevans.

Hvordan diagnosticeres?

Diagnosen fødevareallergi mistænkes ud fra anamnese, resultatet af priktest og/eller specifikt IgE eller histamin-release -test [1,21], mens man ved fødevareprovokation stiller den endelige diagnose [1, 3, 5] (Figur 4 ).

Priktest

Fødevareekstrakter til testning er generelt ikke standardiserede, hvilket er tilfældet med inhalationsallergenerne, som oftest korrelerer til klinisk sygdom. Dog har anvendelsen af visse fødevareekstrakter i kliniske studier, der omfattede kontrollerede provokationer, medført validering (mælk, æg, torsk og peanut). Generelt er kommercielle fødevareekstrakter til priktest ikke af optimal kvalitet (ringe sensitivitet og specificitet).

Det kan være mere hensigtsmæssigt at anvende friske ekstrakter til priktest [1, 16]. Medikamenter, som kan påvirke reaktion, skal seponeres [16], og af sikkerhedsmæssige årsager bør priktest altid foretages under anafylaksiberedskab.

Standardfødevareserie til voksne og store børn kan omfatte følgende: mælk, æg, peanut, soja, hvede, hasselnød, paranød, torsk, reje, selleri.

Der er ingen nedre aldersgrænse for udførelse af priktest. Fødevarer, som små børn skal priktestes med, bør vælges ud fra anamnesen og kendskab til krydsreagerende allergener.

Der skal skelnes mellem klinisk relevante og irrelevante krydsreaktioner (specifikt IgE, der er dannet og rettet mod et allergen genkender også andre beslægtede allergener) for at undgå mistolkning [16]. Eksempelvis kan der ses en positiv priktest (eller IgE) på reje ved klinisk husstøvmideallergi [22], positiv test på latex og latexkrydsreagerende fødevarer hos birkepollenallergikere, og reaktion på hvede og/eller peanut hos en græspollenallergiker uden association med klinisk fødevarereaktion. I flere studier har man undersøgt anvendelsen af lappetest med fødevarer i tilfælde med isolerede kliniske senreaktioner efter fødevareprovokation hos børn med atopisk dermatitis [23, 24], men testen er ikke standardiseret og findes ikke relevant i uselekteret patientmateriale [25, 26].

Specifikt IgE

Specifik IgE-måling anvendes i stedet for eller som supplement til priktest, f.eks. hvis der er et tvivlsomt priktestresultat eller uoverensstemmelse mellem anamnese og priktest.

Resultaterne skal tolkes varsomt, og kendskabet til den enkelte metodes sensitivitet og specificitet for de pågældende allergener er væsentlig for vurderingen. Det gælder f.eks. for svage positive resultater hos patienter med højt total IgE, og forekomst af serologisk krydsreaktivitet, som er klinisk irrelevant (f.eks. IgE rettet mod identiske epitoper på græspollen og på hvede). Et positivt fund af specifikt IgE mod hvede og evt. andre kornsorter skal altid sammenholdes med anamnesen og med graden af positivitet, da den højeste værdi ofte findes for det primære, sensibiliserende allergen [27].

Lave niveauer af fødevarespecifikt IgE forekommer normalt i spædbarnsalderen og kan være helt uden klinisk relevans [28], mens højere niveauer af specifikt IgE ( ≥ klasse 2) og en priktest med en middelkvadeldiameter ≥ 3 mm er relaterede til senere udvikling af atopisk sygdom og vedvarende symptomer hos børn med allergiske symptomer [29].

Der er ingen korrelation mellem priktestens størrelse eller niveauet af specifikt IgE og den kliniske følsomhed hos den enkelte [30, 31]. Men i enkelte studier af børn med atopisk dermatitis har man påvist en korrelation mellem et givet niveau af fødevarespecifikt IgE (med stor variation mellem studierne) og sandsynligheden for klinisk allergi [32].

Histamin-release-test

Ved histamin-release -test måler man histaminfrigørelsen fra basofile granulocytter [33], og testen er et supplement til priktesten. Ved udredning af allergi over for mere specielle og specielt ustabile allergener, samt sjældne eller sammensatte fødevarer kan testen med fordel anvendes [16], idet de friske, ikkeprocesserede fødevarer kan anvendes direkte i testen.

Diæt

Det overordnede formål med diætperioden er at gøre patienten symptomfri. Herved opnås øget sandsynlighed for, at symptomerne er forårsaget af fødevarer (og ikke andre faktorer). Samtidig vil symptomsvind eller -reduktion lette tolkningen af efterfølgende provokationer.

En diætperiode på 2-4 uger er ofte tilstrækkeligt, afhængigt af symptomatologien. Det skal sikres, at den enkelte patient får en sufficient kost, når et eller flere fødeemner eller en hel gruppe skal udelukkes. Patienten skal informeres om mulige synonymbetegnelser og instrueres i at læse varedeklarationer, da forskellige betegnelser dækker over tilstedeværelsen af fødevareallergenerne.

I 2005 iværksættes en EU-aftale vedr. varedeklarationer, som gør disse mere udførlige, idet et evt. indhold af en række kendte allergener skal fremgå.

Trods omhyggelig elimination har den fødevareallergiske patient en risiko for at reagere på kommercielt fremstillede fødevarer, som kan være kontaminerede med almindelige fødevareallergener.

Fødevareprovokation

Fødevareprovokationen er diagnostisk afklarende [1, 12, 34] (Figur 4). I flere studier har det vist sig, at gennemsnitlig kun 50% af patienterne med klar anamnese og samtidig en positiv priktest eller specifik IgE-måling, der tydede på fødevareallergi, havde en positiv dobbeltblindet, placebokontrolleret provokation (DBPCFC) [20, 34].

Der er netop udarbejdet retningslinjer for standardisering af fødevareprovokationer (under EAACI) [5], der omhandler praktiske aspekter ved fødevareprovokation, standardisering af procedure og sikkerhed.

Hvem skal provokeres og hvorfor?

Enhver patient uanset alder med anamnestisk mistanke til og oplysning om uhensigtsmæssig reaktion på fødeindtagelse skal provokeres:

• for verificering eller udelukkelse af fødevareoverfølsomhed.

• for registrering af følsomhed, dvs. en tærskelværdi, som udtrykker den dosis, der udløser reaktion hos den enkelte.

• til vurdering af udvikling af evt. tolerans (især børn).

Patienter uden specifik anamnestisk oplysning om uhensigtsmæssig reaktion på fødeindtagelse skal kun udredes, hvis:

• patienten har kroniske symptomer, som kunne mistænkes at være fødevarerelaterede.

• patienten - uden anamnestiske oplysninger om sikker fødevareoverfølsomhed - fastholder en irrelevant diæt.

• sensibilisering over for en fødevare er konstateret og tolerans ukendt.

Patienter med anamnestisk sikker anafylaktisk reaktion efter indtagelse af en specifik fødevare skal ikke provokeres.

Patienter med aktuel sygdom skal ikke provokeres, f.eks. ved akut infektion, ved sæsonallergi i sæsonen, og patienter med kronisk astma eller atopisk dermatitis skal kun provoke res, når sygdommen er stabil. Gravide provokeres ikke.

Patienter, som indtager medicin, der kan maskere eller på anden måde interagere med symptomudvikling eller interferere med behandling af reaktion, skal ikke provokeres. Dette omhandler bl.a. antihistaminer, neuroleptika, perorale steroider over 5 mg daglig, angiotensin converting enzyme -inhibitorer og betablokkere [5]. Steroid til inhalation og kutant brug accepteres, desuden korttidsvirkende beta2 -agonist under forudsætning af et fast niveau for dagligt brug.

Provokationsmåde

En fødevareprovokation kan af praktiske årsager foretages åbent, og hvis den er positiv, bør der hos børn > 3 år og voksne oftest suppleres med DBPCFC for at undgå falsk positive reaktioner. Åbne provokationer foretrækkes ikke i tilfælde med stor sandsynlighed for positivt udfald eller i tilfælde med udelukkende subjektive og/eller kontroversielle symptomer [4, 5].

En negativ DBPCFC bør altid følges op af en åben kontrolleret provokation, hvor den pågældende fødevare indtages i normal mængde. I vurderingen af en fødevareprovokation af et barn, kan man ikke forlade sig på forældrerapporterede reaktioner; kontrolleret professionel overvågning bør udføres.

Enkeltblindede provokationer giver risiko for bias og anbefales ikke.

Proceduren skal tilpasses forventet reaktion, f.eks. gentagne provokationer for at opnå statistisk signifikans hos patienter med udelukkende subjektive symptomer, mens der under normale omstændigheder ved IgE-medieret fødevareallergi, hvor der ses objektiv reaktion og meget sjældent placeboreaktioner, anvendes en aktiv provokation og en placeboprovokation [1, 5, 34-38]. Der skal også tages højde for, om reaktionen er anstrengelsesrelateret.

Fødevareprovokationen udføres under anafylaksiberedskab og kræver udstyr og personale til varetagelse af en evt. akut allergisk reaktion, og løbende kontrol af relevante parametre såsom blodtryk og lungefunktion. Hos små børn anlægges kun intravenøs adgang i særlige tilfælde, men altid hvis der er tvivl om reaktionens sværhedsgrad.

Fødevarepræparation

Den enkelte fødevare anvendes til provokation i den form, den normalt indtages. De enkelte dobbeltblindede, placebokontrollerede fødevareprovokationer skal udvikles og valideres, så aktive provokationer og placeboprovokationer er identiske, hvad angår smag, lugt, udseende, konsistens og volumen [5]. Især kan stærk solbærsaft eller pebermynteolie anvendes til at maskere fødevarer med kraftig smag. Fødevareprovokationerne kan udføres enten i form af drikkeprovokation eller provokationer med fast føde. Ved proceduren skal der tages højde for stabiliteten af allergenerne i de forskellige fødevarer [39].

Startdosis, titrering og tidsinterval

Fødevareprovokationen gives titreret med første dosis så lav, at den ikke forventes at udløse reaktion. Herefter øges dosis ved eksempelvis fordobling med fast interval, 15-30 min, såfremt der ikke er nogen symptomer fortsættes øgningen indtil den maksimale dosis er nået, eller reaktion opstår. Patienten observeres to timer (eller mere afhængig af anamnese) efter sidste dosis før hjemsendelse og informeres om tiltag i tilfælde af eventuelle senreaktioner. DBPCFC udføres med mindst 24 timers interval, og kun såfremt patienten er symptomfri [5].

Den maksimale dosis afhænger af fødevaren og skal afspejle normalt indtag.

Provokationen tjener - ud over at være diagnostisk - også det formål at fastsætte en tærskelmængde for klinisk reaktion hos den enkelte, som er af betydning for rådgivning og behandlingstiltag i form af evt. medikamenter til selvadministration.

Der er udviklet en statistisk model til prædiktion af tærskelværdi over for de hyppigste fødevareallergener blandt de mest sensitive kendte patienter [40]. Baseret på litteraturdata er f.eks. tærsklen for reaktion på mælk og peanut hos en ud af 100 patienter estimeret til henholdsvis 7,76 mg og 0,76 mg, hvilket kan have betydning for tilrettelæggelse af DBPCFC.

Retestning

Retestning med provokation er nødvendig i barnealderen, eftersom størstedelen af børn med mælke- og æggeallergi tåler fødevarerne ved henholdsvis treårsalderen og femårsalderen. Reprovokationer foretages med 1/2 -1 års interval.

Hvor udredes?

Ud fra en vurdering af anamnese uden risiko for svær reaktion eller anafylaksi og testresultaterne vil det ofte være tidsbesparende at foretage åben provokation, som kan udføres i primærsektoren. Et negativt udfald udelukker nemlig fødevareallergi. Provokation af børn og anvendelse af DBPCFC er straks mere tids- og resursekrævende, og foretages på sygehusafdelinger og allergicentre med adgang til akut intensiv behandling.

Konklusion

Den dokumenterede forekomst af fødevareoverfølsomhed er væsentlig mindre end den selvrapporterede, hvorfor patienterne skal udredes regelret for at undgå forkerte og for stramme diæter. IgE-medieret fødevareallergi udløser straksreaktioner; klassiske, allergiske reaktioner i form af kløe i mund og svælg fulgt af symptomer fra hud, gastrointestinalkanal og luftveje og kan være livstruende. Allergenerne er primært mælk, æg, peanut, skaldyr, fisk, nødder med varierende hyppigheder afhængig af alder.

Almindelige allergitestmetoder er ikke diagnostiske, kun ved fødevareprovokation kan diagnosen stilles (en dobbeltblindet, placebokontrolleret provokation er guldstandard og den eneste accepterede måde at teste på hos større børn og voksne, mens en åben kontrolleret provokation er tilstrækkeligt hos små børn) og den enkeltes følsomhed af betydning for behandling afdækkes. Dermed kan også relevans for risikovurdering i forbindelse med deklarering af fødevarer vurderes. Der er øget fokus på fødevaredeklarationer, så disse gøres mere udførlige af sikkerhedsmæssig betydning for den fødevareallergiske patient.

Tine K. Hansen, Allergicentret, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: tinekh@dadlnet.dk

Antaget: 17. januar 2004.

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Bruinjzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K et al. Adverse re