Skip to main content

Udredning af mekanismerne bag adult-type-hypolaktasi ved studier af reguleringen af laktasegenet

Cand.scient., ph.d. Jesper T. Troelsen: Forf.s adresse: Institut for Cellulær og Molekylær Medicin, Panum Instituttet, Københavns Universitet, Blegdamsvej 3B, DK-2200 København N. E-mail: troelsen@imbg.ku.dk Forsvaret finder sted den 8. maj 2008, kl. 14.00, Haderup Auditoriet, Panum Instituttet, Blegdamsvej 3B, København. Opponenter: Richard Grand, USA, Ole D. Madsen og Jens Høiriis Nielsen.

5. maj 2008
2 min.

Denne doktordisputats udgår fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet.

Den humane population kan opdeles i to hovedgrupper baseret på deres ekspression af laktase som voksne. Laktase-persistente udtrykker laktase hele livet, hvorimod hos laktasenonpersistente falder laktaseekspression til et lavt niveau ved 2-10-års-alderen. Laktasenonpersistens medfører ofte, at laktose ikke bliver fordøjet effektivt og kan medføre laktoseintolerans.

Den laktasepersistente fænotype er især almindelig i Nordeuropa og hos udvandrere fra denne region men findes også hyppigt i nogle afrikanske og arabiske populationer, f.eks. hos Tuareg, Fulbe, Beja-folkene og beduiner.

Målet for forskningsprojektet har været at afdække de molekylære mekanismer bag laktaseekspression både rummeligt og udviklingsmæssigt. Menneskets og grisens laktasepromotere blev derfor klonet og analyseret funktionelt for dels at undersøge mekanismerne bag laktasepersistens og nonpersistens, men også for at belyse de fundamentale mekanismer bag den cellespecifikke ekspression af laktase i tyndtarmens enterocytter. Flere centrale genregulatoriske faktorer (Cdx-2, HNF1α, Fox, HNF4α, GATA-faktorer) med betydning for tarmekspression er blevet identificeret. Dette har givet et detaljeret billede af, hvordan genregulatoriske DNA-sekvenser kombineres for at opnå tarmspecifik ekspression.

Ved at studere den funktionelle betydning af en single nucleotide polymorphism (SNP), som er tæt associeret til laktasepersistens/nonpersistens, har vi identificeret transkriptionsfaktoren Oct-1. Oct-1 binder kraftigt til den laktasepersistente SNP-variant, og denne binding er associeret med en kraftig genstimulerende aktivitet. Denne kraftige Oct-1-binding kan være hovedårsagen til, at laktasegenet hos laktasepersistente ikke nedreguleres. Forklaringen kan være, at Oct-1 kompenserer for en generel nedregulering af tarmspecifikke transkriptionsfaktorer efter diegivningsperioden. Denne generelle nedregulering forårsager, at laktasegenet hos laktasenonpersistente ikke bliver aktiveret i de modne epiteltarmceller, som det sker hos spædbørn. Tilstedeværelsen af Oct-1-binding sekvensen hos laktasepersistente sørger for en øget rekruttering af transkriptionsfaktorer til laktasegenet, hvilket medfører en aktivering af laktasegenet hos de persistente trods den lavere ekspression af transkriptionsfaktorer efter diegivningsperioden.