Udredning af penicillinallergi

Man har mistanke om penicillinallergi hos omkring 10% af hospitalsindlagte patienter i Danmark, men det har vist sig, at allergi kan afkræftes hos 80-90% af dem efter relevant vurdering og udredning [1, 2]. Det er vigtigt at få identificeret de sande penicillinallergikere og frikendt resten, så flest muligt kan behandles med penicillin. Penicilliner er som oftest billigere, mere effektive og har færre bivirkninger end alternative antibiotika. Ved penicillinallergi benyttes bredspektrede antibiotika, som bidrager til øget resistensudvikling. I Norden er der et resistensmønster, der betyder, at vi fortsat kan bruge smalspektret penicillin, og denne status skulle gerne opretholdes.

Internationale rekommandationer for udredning af penicillinallergi er meget ressource- og tidskrævende [3-5], men der er i de seneste år publiceret en hel del om optimering af udredning af penicillinallergi, hvorfor det har været relevant at opdatere de danske udredningsprincipper. I sommeren 2019 udkom der nye retningslinjer for udredning af antibiotikaallergi, med særligt fokus på penicilliner, udarbejdet af en tværfaglig gruppe, der var nedsat af Dansk Selskab for Allergologi [6]. I denne artikel redegøres der for de nye udredningsprincipper, som er baseret på en individuel risikovurdering af patienterne, og som man kan påbegynde allerede ved første kontakt med patienten.

REAKTIONER PÅ PENICILLINBEHANDLING

Reaktioner, som opstår under penicillinbehandling og tolkes som penicillinallergi, er mangeartede, og nogle er velkendte ikkeallergiske bivirkninger. Allergiske reaktioner omfatter primært type I-reaktion (den immunglobulin (Ig)E-medierede straksreaktion) eller type IV-reaktion (den T-cellemedierede senreaktion), der som oftest vil vise sig som henholdsvis urticaria eller makulopapuløst udslæt (Figur 1 og Figur 2).

Mange reaktioner kommer først flere dage inde i en penicillinkur og kan være milde og selvlimiterende. Kun få af de allergiske patienter reagerer med anafylaksi, hvor der hurtigt udvikles symptomer fra flere organsystemer som kan omfatte voldsom kløe, flushing, urticaria, angioødem, mavesmerter, diarré, opkastning, bronkospasmer og kredsløbspåvirkning [2]. Andre alvorlige evt. livstruende hudmanifestationer såsom toksisk epidermal nekrolyse, Stevens Johnsons syndrom og akut generaliseret eksematøs pustulose er meget sjældent udløst af penicilliner.

Langt størstedelen af de allergiske reaktioner, der opstår i forbindelse med penicillinbehandling, er ikke livstruende, og de færreste involverer rent faktisk IgE, hvilket spiller en rolle for valg af diagnostik.

HVEM SKAL HENVISES TIL UDREDNING?

De fleste udredninger ved mistanke om penicillinallergi begynder i almen praksis eller på et sygehus, hvor lægen skal vurdere reaktionens sværhedsgrad, og om allergi kan udelukkes. I Figur 3 præsenteres visitationskriterier, som kan benyttes af læger i både almen praksis og sygehussektoren. Alle patienter, med cave-markering for penicillin bør vurderes ud fra disse kriterier, og patienterne rubriceres i tre grupper: 1) grøn - for patienter, hvor allergimistanken umiddelbart kan frafaldes, 2) gul - for patienter, hvor allergi ikke kan udelukkes, og 3) rød - for patienter, hvor allergimistanken er stor. Patienter i gul og rød gruppe bør henvises til allergiudredning på en specialafdeling.

Hvis allergi kan udelukkes ud fra anamnesen (grøn gruppe), kan og bør cave-markeringen slettes uden yderligere udredning. Det samme gælder for oprettelse af cave-markering, som ikke skal foretages, hvis patienten opfylder kriterierne i grøn gruppe. For at kunne kategoriseres som grøn, skal det med sikkerhed udelukkes, at patienten har haft hudsymptomer eller livstruende og/eller indlæggelseskrævende symptomer. Der vil typisk være tale om ikkeallergiske bivirkninger såsom diarré, mavesmerter, kvalme og opkastning eller mere diffuse symptomer. Symptomerne kan også være startet før behandling med penicillin, eller samme penicillin kan være benyttet efterfølgende uden reaktion. Her kan man slå op under udleverede recepter i Fælles Medicinkort og undersøge, om penicillinet har været ordineret og afhentet efter den givne reaktion. Hvis patienten bekræfter at have taget og tålt behandlingen, kan allergi afkræftes. Det samme gælder, hvis allergimistanken alene bygger på en reaktion hos et familiemedlem, da penicillinallergi ikke er arvelig. Patienter, der opfylder grønne kriterier, kan behandles med penicilliner efter at være blevet grundigt informeret om baggrunden for, at allergimistanken frafaldes.

Hvis allergi ikke kan udelukkes (gul og rød gruppe), bør patienten henvises til en specialafdeling mhp. videreudredning. Henvisningen skal omfatte oplysninger om mistænkt lægemiddel, symptomernes karakter, sværhedsgrad og varighed, tidsinterval mellem behandlingsstart og symptomdebut samt evt. symptombehandling.

Hos voksne, hvor man har mistanke om anafylaksi eller anden straksreaktion, defineret ved symptomdebut < 2 timer efter indtagelse af en vilkårlig tablet i kuren, eller ved urticaria uanset debuttidspunkt, bør den henvisende læge bestille måling af specifikt IgE-niveau for penicillin G, penicillin V, ampicillin og amoxicillin og medsende svar ved henvisning til en specialafdeling. Prøver til specifik IgE-analyse skal helst tages 1-6 måneder efter reaktionen, da antistofniveauet falder over tid [7]. Hvis der kan påvises forhøjet specifikt IgE for ét penicillin, uanset om det er det samme som det mistænkte præparat, skal cave-markering for penicillin opretholdes, og yderligere udredning er ikke indiceret. I tvivlstilfælde, eller hvis der er specielle behov, kan sådanne patienter dog henvises til vurdering for mulige krydsreaktioner og alternative behandlingsmuligheder.

Ved senreaktioner, defineret ved debut > 2 timer efter indtagelse af en vilkårlig tablet, hvor der ikke har været tale om urticaria, er en IgE-medieret mekanisme mindre sandsynlig, og blodprøvetagning for bestemmelse af specifikt IgE-niveau udelades før henvisning hos voksne. Dansk Pædiatrisk Selskab anbefaler, at der måles IgE-niveau for penicilliner hos alle børn, uanset reaktionens karakter og sværhedsgrad.

Ved svære livstruende reaktioner med knoglemarvs-, lever- og/eller nyrepåvirkning eller alvorlige hudreaktioner såsom Stevens Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse, hvor man har mistanke om sammenhæng med penicillinbehandling, bør patienten betragtes som penicillinallergiker, og yderligere udredning er i de fleste tilfælde ikke indiceret eller mulig. Henvisning til rådgivning på en specialafdeling om mulige krydsreaktioner og alternative behandlingsmuligheder kan dog være relevant.

UDREDNING PÅ SPECIALAFDELING

For at optimere de diagnostiske procedurer og patientforløb foretages der først en vurdering af risikoen for allergi og sværhedsgraden af denne. Denne risikovurdering danner basis for udredningsalgoritmerne i den nye vejledning [6].

Ved udredning er der mulighed for at måle specifikt IgE-niveau for penicillin V (phenoxymethylpenicillin), penicillin G (benzylpenicillin), amoxicillin, ampicillin og penicillin minor determinants. Desuden kan der udføres hudtest (priktest og intrakutantest) med de penicilliner, der er tilgængelige til parenteral administration. Endelig kan der provokeres med det mistænkte penicillinpræparat eller et andet, hvis krydsreaktion skal udelukkes for et behandlingsmæssigt alternativ.

Sensitiviteten og specificiteten af hudtest og måling af specifikt IgE-niveau er ikke tilstrækkeligt gode til, at man kan af- eller bekræfte penicillinallergidiagnosen på baggrund af disse undersøgelser alene [8]. Det vigtigste redskab i udredningen er derfor provokation, hvor patienten eksponeres for det mistænkte penicillin ad samme administrationsvej som ved den primære reaktion. I tidligere internationale retningslinjer blev provokation kun anbefalet, hvis der forelå en negativ hudtest og/eller specifikt IgE-niveau [3, 4]. I flere nyere undersøgelser fra udlandet er det dog rapporteret, at det er sikkert at foretage provokation hos patienter med lav risiko for udvikling af anafylaksi uden forudgående hudtest eller måling af specifikt IgE-niveau [9-13]. Det betyder, at udredningen kan foregå hurtigere og mere effektivt for den enkelte patient. Provokation skal dog altid foregå et sted, hvor man har det rette akutberedskab og er vant til at håndtere anafylaktiske reaktioner.

I forbindelse med udredning risikovurderes patienterne og klassificeres som havende enten lav eller høj risiko for anafylaksi. Ved lav risiko vil patienten have haft en mild reaktion i huden, og der har ikke været systemisk påvirkning eller behov for indlæggelse eller behandling med adrenalin. Hvis patienten har haft en senreaktion i huden med langvarigt udslæt (> 1 uge) og/eller behov for behandling med steroid, topikalt eller peroralt, anbefales det at foretage en intrakutantest med sen aflæsning før provokation. Er der tale om voksne patienter, som har haft en reaktion i barndommen, kan oplysningerne være sparsomme, men disse patienter kan betragtes som værende i lav risiko, hvis det kan udelukkes, at der har været livstruende eller på anden måde alvorlige symptomer.

For voksne patienter, der har lav risiko for udvikling af anafylaksi under en penicillinprovokation, omfatter udredning en fuld terapeutisk dosis af det mistænkte lægemiddel og efterfølgende observation i klinikken i to timer for evt. udvikling af reaktion. Dansk Pædiatrisk Selskab anbefaler titreret provokation i 2-3 trin hos alle børn.

Hvis patienten vurderes at have høj risiko for udvikling af anafylaksi, skal der først foretages hudtest og/eller måles specifikt IgE-niveau. Kun hvis disse er negative, foretages der provokation, som i dette tilfælde anbefales udført titreret.

Patienter med svær komorbiditet i lunger/kredsløb bør også udredes forsigtigt, selvom den primære reaktion ikke skønnes at have været svær i henhold til kriterierne.

Når en fuld dosis penicillin tåles i forbindelse med provokationen, sendes patienten hjem til fortsat provokation med penicillin i terapeutisk dosering i 3-7 dage. Det har vist sig, at en del penicillinreaktioner først forekommer efter flere dages behandling og derfor overses, hvis der kun provokeres med en enkelt dosis [1, 2, 14].

KRYDSREAKTIVITET

Ved allergi over for et penicillin kan der være risiko for at udløse en allergisk reaktion over for et andet strukturelt beslægtet antibiotikum.

Inden for gruppen af penicilliner anses krydsreaktiviteten for at være fuldstændig, indtil det modsatte er bevist, og det samme gør sig gældende inden for gruppen af cefalosporiner [15]. Penicilliner, cefalosporiner, monobactamer og carbapenemer er strukturelt beslægtede og betegnes samlet som betalaktamantibiotika, idet de alle har en central betalaktamring. Traditionelt har der derfor været mistanke om en relativt stor risiko for krydsreaktivitet inden for denne gruppe. Krydsreaktiviteten mellem de forskellige grupper beror imidlertid primært på sidekædesimilaritet og ikke på selve betalaktamringen [16, 17].

Det har vist sig, at sidekædekrydsreaktivitet kun gør sig gældende mellem førstegenerationscefalosporinpræparater (i Danmark bruges kun cefalexin) og penicilliner, specielt amoxicillin/ampicillin, da de har ens, eller næsten ens, aminosidekædestruktur. Senere generationer af cefalosporiner, inkl. f.eks. cefuroxim og ceftriaxon, udviser yderst sjældent/aldrig krydsreaktivitet med penicilliner [18-21]. I Figur 4 illustreres de strukturelle fællesskaber for betalaktamantibiotika, der er markedsført i Danmark. De nyere betalaktamantibiotika, carbapenemer og aztreonam, giver yderst sjældent/aldrig krydsreaktioner ved penicillinallergi [22, 23].

KORRESPONDANCE: Lene Heise Garvey. E-mail: Lene.Heise.Garvey@regionh.dk
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 13. juli 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
TAKSIGELSER: Jens Otto Jarløv, Magnus Arpi, Jonas Bredtoft Boel og Ida Gjørup Skinhøj takkes for bidrag til udarbejdelse af visitationskriterier.
LITTERATUR: Findes i artiklen på Ugeskriftet.dk