Udredning, behandling og opfølgning af vulvacancer

Vulvacancer udgør ca. 4% af de gynækologiske kræftformer, hvilket svarer til ca. 100 nye tilfælde om året i Danmark. Sygdommen forekommer hyppigst hos kvinder over 60 år. Incidensen af vulvacancer er stigende blandt yngre kvinder (under 50 år), hvilket tilskrives stigningen i højrisiko-humant papillomvirus (HR-HPV)-infektioner verden over [1-3].

Den almindeligste histologiske tumortype ved vulvacancer er planocellulært karcinom (75-90%) [3, 4]. Blandt de ikkeplanocellulære karcinomer forekommer basocellulære karcinomer og maligne melanomer hyppigst. Udvikling af vulvacancer finder simplificeret gengivet primært sted ad to distinkt forskellige patogenetiske pathways [5, 6]. Dels en HR-HPV-drevet pathway med vulvær high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) som præmalignt forstadie, dels en ikke-HR-HPV-drevet pathway med differentieret vulvær intraepitelial neoplasi (dVIN) som præmalignt forstadie,
udviklet på baggrund af en kronisk inflammatorisk hudsygdom, især lichen sclerosus (LS) og lichen simplex chronicus (LSC). HSIL er som oftest forårsaget af HR-HPV-infektion (76%) [7]. Risikoen for at få vulvacancer hos patienter med ubehandlet HSIL er 9%, og ved LS er risikoen ca. 5%, mens der hos patienter, der har LS med dVIN, er en risiko på 33% [6, 8, 9].

I modsætning til cervixcancer er der ikke evidens for screening for vulvacancer, hvorfor tidlig diagnosticering og behandling af præmaligne læsioner i vulva spiller en væsentlig rolle i forebyggelsen af vulvacancer.

Vulvacancer debuterer oftest i stadium I-II (60%), hvor tumoren er begrænset til vulva (Tabel 1). Lokal spredning sker ved indvækst i vagina, urethra og/eller den anale sfinkter. 20-30% af alle patienter med vulvacancer har ingvinale lymfeknudemetastaser på diagnosetidspunktet. Lymfatisk metastasering afhænger først og fremmest af primærtumorens invasionsdybde, størrelse og lokalisation. Ved en invasionsdybde på ≤ 1 mm og en tumorstørrelse ≤ 2 cm (stadium IA) (Tabel 1) er risikoen for metastasering negligeabel. Ved invasionsdybde > 1 mm og/eller tumorstørrelse > 2 cm vil ca. en tredjedel af patienterne have lymfeknudemetastaser i inguen. Fjernmetastasering til lever eller lunger ses hos under 5%.

Den væsentligste prognostiske faktor for lokal kontrol efter kirurgisk intervention er en histopatologisk fri margin [10]. Lymfeknudespredning er langt den vigtigste prognostiske faktor for overlevelse [11, 12].

Udredning og behandling af vulvacancer sker i henhold til den nationale vulvacancerguideline [13], der er udarbejdet af Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe,
vulvacancergruppen, og er harmoniseret med European Society of Gynaecologic Oncologys vulvacancerguideline [14].

SYMPTOMER

Symptomatologien er ofte karakteristisk i form af smerter, svie, kløe eller ømhed i det involverede område. Desuden findes der ofte sårdannelse og hævelse eller elevation af huden, ændringer i hudens eller slimhindens farve (hvid, rød eller blå). Forandringerne er typisk uregelmæssigt afgrænset til det omkringliggende væv. Desuden er vulva hos en stor andel af patienterne præget af likenoide forandringer, som er forenelige med LS (Figur 1).

UDREDNING, DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING

Flertallet af patienterne opsøger en praktiserende læge ved symptomer. Der er en risiko for, at vulvacancer diagnosticeres sent især hos ældre patienter pga. deres vægring mod undersøgelsen, ligesom gynækologisk undersøgelse af patienter med kløe/svie i vulva ved praktiserende læger til tider undlades med henvisning til de hyppigste benigne vulvovaginale lidelser som candidiasis eller aldersbetinget atrofi. Der bør altid foretages gynækologisk undersøgelse, før en behandling af en formodet benign lidelse påbegyndes.

Ved mistanke om vulvacancer bør patienten henvises i et kræftpakkeforløb direkte til en af de højtspecialiserede gynækologiske afdelinger, hvor man behandler vulvacancer (Rigshospitalet eller Aarhus Universitetshospital) for at undgå forsinkelse [15]. Alternativt henvises patienten til en gynækologisk speciallæge mhp. videre udredning. Hvis den praktiserende læge ikke har mistanke om vulvacancer, skal patienter med vedvarende symptomer ud over otte uger henvises til en praktiserende gynækolog eller en gynækologisk afdeling, også når der er fundet normale forhold ved en gynækologisk undersøgelse. Alle patienter med histologisk verificeret vulvacancer, undtagen stadie 1A og basocellulære karcinomer, skal henvises til en af de to højtspecialiserede afdelinger.

Diagnosen stilles ved stansebiopsi af alle suspekte forandringer taget i lokalbedøvelse. Tumorstørrelse og beliggenhed af alle biopterede områder beskrives (gerne fotodokumentation). Lyskerne palperes for suspekte lymfeknuder. Patienterne bør have foretaget en cervixcytologisk undersøgelse, da HSIL/vulvacancer
oftest er HPV-induceret for at udelukke samtidig HPV-relateret patologi i cervix. Endvidere foretages der CT, PET-CT og/eller MR-skanning med henblik på vurdering af tumorens udbredelse lokalt i vulva og diagnostik af metastaser, herunder især lymfeknudemetastaser (Figur 2).

BEHANDLING

Behandlingen af vulvacancer er tværfaglig og foregår i tæt samarbejde mellem gynækologer, onkologer, patologer, plastikkirurger, radiologer og nuklearmedicinere. I de senere år er udviklingen gået i retning af individualiserede kirurgiske procedurer, hvilket stiller endnu større krav til centralisering.

Den primære behandling af vulvacancer er ofte kirurgisk og afhænger af primærtumorens størrelse, lateralitet (afstand til midtlinje), involvering af organer som klitoris, urethra, analsfinkter, de ingvinale lymfeknuder og fjernmetastaser.

Strålebehandling og eventuelt kemoterapi tilbydes adjuverende efter operation eller som primærbehandling, hvis tumoren er inoperabel.

KIRURGI

Standardbehandling af lokaliseret vulvacancer er radikal lokal excision af tumoren i vulva. For at sikre tilstrækkelig histopatologisk tumorfri margin (mikroskopisk 5 mm) reseceres tumoren i sundt væv med 12 mm makroskopisk resektionsafstand (Figur 3). Ved indvækst i urethra kan resektion af den yderste 1 cm af urethra foretages uden at kompromittere sfinkterfunktionen. I forbindelse med større resektioner er der ofte behov for plastikkirurgisk assistance. Fjernelse af ingvinale lymfeknuder foretages via en separat incision. Hvis det drejer sig om mindre unifokale vulvatumorer (tumor < 4 cm), og der ikke er klinisk eller billeddiagnostisk mistanke om patologiske ingvinale lymfeknuder, anvender man i dag sentinel node (SN)-
proceduren. SN er et sikkert alternativ til ingvinal
lymfadenektomi med lav ingvinal recidivrate, god overlevelse og lav komplikationsforekomst [10, 16]. Ved
tumorer ≥ 4 cm, multifokale tumorer og klinisk eller billediagnostisk malignitetssuspekte lymfeknuder foretages der uni- eller bilateral ingvinal lymfadenektomi. Indgrebet er behæftet med risiko for komplikationer og langtidsfølger. Hvis tumoren er beliggende < 1 cm fra midtlinjen, skal der udføres bilateral ingvinal SN/lymfadenektomi.

ONKOLOGISK BEHANDLING

Patienter, der har lokalavanceret, inoperabel vulvacancer med tumorindvækst i analsfinkter, vagina eller urethra, tilbydes primær kemostrålebehandling med kurativ intention [17]. Adjuverende strålebehandling i kombination med kemoterapi gives efter operation ved snæver resektionsmargin (< 5 mm) uden mulighed for reresektion og ved spredning til ingvinale lymfeknuder [18-20].

Både den primære og den adjuverende strålebehandling er ekstern og varer 5-6 uger. Den omfatter de ydre kønsorganer, eventuelle områder med indvækst i nærliggende organer og inguen. I tillæg til strålebehandlingen gives der ugentlig kemoterapi med cisplatin.

KOMPLIKATIONER OG SENFØLGER

Vulvacancerbehandling kan være behæftet med mange såvel akutte komplikationer som senfølger. De hyppigste akutte komplikationer er sårinfektion, sårruptur og lymfocele (Figur 4), hvor opheling ofte tager flere måneder. Efter ingvinal lymfadenektomi vil ca. halvdelen af patienterne få lymfødem af mons pubis og underekstremiteterne. Tilstanden kan for mange være livsvarig [16, 21]. Resektion i vulva kan medføre seksuel dysfunktion især ved efterfølgende strålebehandling og kan have negativ indflydelse på patienternes livskvalitet [22].

Strålebehandling i sig selv er forbundet med akut hudtoksicitet i form af stråledermatitis hos hovedparten af patienterne, hvilket på længere sigt kan resultere i nedsat elasticitet og fibrose i det strålebehandlede væv. Derudover oplever mange af patienterne ændringer i vandladnings- og afføringsmønster samt smerter og træthed under og i en periode efter strålebehandlingerne [23].

Vandladningsproblemer kan være vedvarende på grund af fibrose omkring urethra.

I nogle tilfælde kan der opstå længerevarende sårdannelse, nekrose, kroniske smerter og fistler i de strålebehandlede områder.

BEHANDLINGSRESULTATER OG PROGNOSE

Risikoen for recidiv af vulvacancer er høj [19]. Således fik 27% og 40% af patienterne et lokalrecidiv inden for henholdsvis fem og ti år i en selekteret patientgruppe [24]. 7-12% af disse patienter havde på recidivtidspunktet ligeledes metastaser i inguen [10, 25]. Risikoen for isoleret recidiv i inguen afhænger af det primære stadie. Risikoen er højest i de første to år [10, 25]. Hos patienter med primærlokaliseret sygdom er
risikoen lav (2,5%), mens risikoen hos patienter med metastatisk sygdom er noget højere 8% [24]. Risikoen for død af vulvacancer efter recidiv i inguen er høj trods multimodal behandling [26].

Femårstotaloverlevelse for patienter med vulvacancer er 86%, 53% og 19% ved henholdsvis lokaliseret, regional og dissemineret sygdom [27]. Den cancerspecifikke femårsoverlevelse er 93% og 75% hos patienter med henholdsvis sygdom lokaliseret til vulva og metastatisk sygdom.

OPFØLGNING

Der er ingen evidens for bedste opfølgningsprogram, men de følgende anbefalinger er expert agreement [14, 28]. Opfølgningen bør omfatte klinisk undersøgelse af vulva og inguen. Første kliniske kontrol finder sted 6-8 uger postoperativt, og herefter følges patienterne flere gange årligt i fem år. Der er mulighed for at individualisere opfølgningen i samråd med patienten.

Korrespondance: Ligita Paskeviciute Frøding.
E-mail: ligitapask@dadlnet.dk

Antaget: 18. juni 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 19. august 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er
tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
*) På vegne af Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe for vulvacancer