Content area

|
|

Udredning og behandling af mandlig infertilitet

Forfatter(e)

Mikkel Fode1, 2, Ulla Nordström Joensen3, Majken Højrup Wiborg4, Grzegorz Fojecki5, Niels Jørgensen6 & Christian Fuglesang S. Jensen2

1) Urologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital, Roskilde, 2) Urologisk Afdeling, Herlev og Gentofte Hospital, 3) Urologisk Klinik, Rigshospitalet, 4) Urologisk Afdeling, Sydvestjysk Sygehus, Esbjerg, 5) Urinvejskirurgisk Afdeling, Sygehus Sønderjylland, Sønderborg, 6) Klinik for Vækst og Reproduktion, Rigshospitalet

Ugeskr Læger 2021;183:V07200565

Infertilitet defineres som manglende opnåelse af graviditet efter 12 måneder med ubeskyttet samleje [1]. Ca. 15% af alle par rammes. En mandlig faktor er medvirkende i halvdelen af tilfældene og bør identificeres for at afdække underliggende sygdom, muligheder for specifik behandling og planlægning af fertilitetsforløb [1]. Her gennemgås udredning og årsager til mandlig infertilitet, og behandlingsmuligheder skitseres.

Hovedbudskaber

  • En mandlig faktor spiller en rolle for ca. halvdelen af alle infertile par.

  • Grundig udredning er afgørende, både fordi den kan afsløre korrigerbare årsager til infertilitet, og fordi der kan være betydende underliggende sygdom.

  • Hvis sædkvaliteten er svært nedsat, bør der henvises til specialiseret andrologisk udredning. Hvis der identificeres en underliggende sygdom, bør der iværksættes specifik behandling, men oftest er det ikke er muligt, og der kan anvendes assisteret befrugtning.

DIAGNOSE

Der spørges til seksualfunktion, til hvordan og hvornår i menstruationscyklus samleje gennemføres, hvor længe parret har forsøgt at opnå graviditet og fertilitet i evt. tidligere forhold. Symptomer, der kunne være relaterede til testosteroninsufficens afdækkes, f.eks. træthed eller nedsat libido. Der spørges til hypospadi eller kryptorkisme, urogenitale infektioner/traumer, pubertetsudvikling, komorbiditet, dispositioner, tidligere sygdom og operationer samt nuværende og tidligere medicinforbug.

Tegn på hormonforstyrrelser f.eks. gynækomasti eller nedsat virilisering identificeres. Penis undersøges, og det noteres, om urethras udmunding fremstår normal (obs. hypospadi). Testisstørrelse bestemmes hovedsagelig af mængden af spermatogenetisk væv og kan vurderes palpatorisk med et orkidometer. UL-skanning giver mindre interobservervariabilitet og kan bruges til vurdering af en eventuel intratestikulær patologi. Der palperes for patologi i scrotum, og det sikres, at epididymis og ductus deferens er til stede. Ved lavt sædvolumen foretages der rektaleksploration og transrektal UL-skanning for at identificere cyster eller forkalkninger i prostata og vurdere, om der er tegn til obstruktion af sædblærer.

Der foretages sædanalyse efter forskrifterne fra World Health Organization (Tabel 1) [2]. Da sædkvaliteten varierer, bør et abnormt testresultat bekræftes efter ca. 3 måneder. Også ved azoospermi (ingen sædceller) er en ny prøve indiceret, idet der kan være brugbare sædceller i en senere prøve. Udredningen kan ske hos en praktiserende læge, på en fertilitetsklinik eller på en andrologisk klinik, afhængigt af organiseringen i de forskellige landsdele. Hvis sædkvaliteten er svært nedsat, bør der henvises til specialiseret andrologisk udredning (Figur 1). Her måles koncentrationen af follikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), inhibin B og testosteron. FSH og inhibin B er særligt brugbare, da normale niveauer peger på bevaret spermatogenese og mulig obstruktion, mens forhøjede gonadotropinniveauer kombineret med lavt inhibin B-niveau tyder på testikulær insufficiens (Figur 2). Lave gonadotropinniveauer sammen med lavt testosteronniveau indikerer et problem på centralt niveau, og der er brug for yderligere analyser af hypofyseakser og evt. MR-skanning af cerebrum. Kryptorkisme, atrofi af testes og mikrolitiasis set på en UL-skanning øger risikoen for udvikling af testiscancer, og manden bør henvises til urologisk vurdering med henblik på, om der er indikation for bilaterale biopsier obs. germ cell neoplasia in situ.

ÅRSAGER OG BEHANDLINGSTILBUD VED MANDLIG INFERTILITET

Det sikres, at timing og frekvens af samleje er hensigtsmæssig, idet der anbefales dagligt samleje fra to døgn før ovulation [3], og der spørges til anvendelse af glidecreme, der kan være sæddræbende. Der bør gøres forsøg på at eliminere eksogene årsager, men disse er dårligt belyst for voksne, og de enkelte interventioner har beskeden effekt. Typiske spørgsmål og svar vedrørende patienternes mulighed for selv at gøre noget for at bedre deres testikelfunktion er samlet i Tabel 2.

Hvis der ikke identificeres underliggende sygdom, anvendes der assisteret befrugtning. Her udhentes der sædceller på den mindst invasive måde med almindelig ejakulation, assisteret ejakulation, aspiration fra bitestikel eller testikel eller åben kirurgisk udhentning med biopsi (testikulær sædekstraktion (TESE)) eller mikro-TESE [4]. Fertilitet hos en kvindelig partner og tidsmæssige aspekter kan spille en rolle for behandlingen, og planen tilrettelægges sammen med patienten og partneren [5]. F.eks. kan en betydende kvindelig faktor fremskynde beslutningen om mikroinsemination.

Prætestikulære og genetiske årsager

Dysfunktion på hypothalamusniveau med nedsat gonadotropinfrisættende hormon (GnRH) kan skyldes genetiske defekter som f.eks. Kallmanns syndrom, hvor puberteten udebliver eller forsinkes. Den kan også opstå som følge af tumorer, hæmokromatose, traumer og bestråling eller ved behandling med opioider. Hypofyseinsufficiens med reduktion i LH- og FSH-produktionen (hypogonadotrop hypogonadisme) kan være betinget af adenomer, der kompromitterer produktionen ved enten direkte kompression eller hyperprolaktinæmi, der nedsætter GnRH-sekretionen ved negativt feedback. Her kan sædkvaliteten ofte bedres med dopaminagonister, bestråling eller kirurgi [6]. Injektionsbehandling med humant choriongonadotropin/FSH ved hypogonadotrop hypogonadisme er en specialiseret behandling, hvor der kan opnås gode resultater.

Genetiske årsager til mandlig infertilitet inkluderer Klinefelters syndrom (oftest karyotypen 47,XXY) eller genmutationer, der påvirker gonadotropinerne direkte eller reducerer funktionen af deres receptorer. Normal spermatogenese kræver foruden FSH også et højt intratestikulært testosteronniveau (50-100 gange det i perifert blod), hvorfor kompromitteret testosteronproduktion eller – sjældnere – nedsat androgenreceptorfunktion også kan resultere i infertilitet [7]. Mikrodeletioner på azoospermia factor-regionen af Y-kromosomet betragtes som den hyppigste genetiske årsag til nedsat sædkvalitet [8]. Mutationer på genet for cystisk fibrose kan give medfødt agenesi af sædlederne eller dele af disse [9] selv hos mænd uden manifest cystisk fibrose, og sådanne mutationer er årsagen til ca. 2% af tilfældene af obstruktiv azoospermi [10]. Behandling ved genetisk betinget mandlig infertilitet består som hovedregel af assisteret befrugtning, og det er vigtigt at tilbyde genetisk rådgivning. Der bør udredes for genetiske årsag ved sædkoncentration under 5 mio./ml [11].

Testikulære årsager

Kryptorkisme

Hos op til 9% af de danske drenge er en eller begge testikler ikke beliggende i scrotum ved fødslen [12]. Tilstanden er unilateral hos ca. 85%, og forekomsten reduceres til ca. 1% ved etårsalderen [13]. Ubehandlet vil en ikkenedsunket testikel tage skade. Derfor anbefales operation, senest i 18-månedersalderen [11]. Trods behandling vil sædkvaliteten ofte være reduceret, særligt i bilaterale tilfælde [14]. Kryptorkisme betragtes som en del af det testikulære dysgenesesyndrom og er også associeret med øget risiko for testikelkræft [15].

Gonadotoksiner

Sædproduktionen kan reduceres ved skadevirkninger på sædcellerne eller på sertoli- og Leydigceller, hvilket kan forårsages af en lang række stoffer og lægemidler [16]. Kemoterapi og bestråling er ofte særligt skadelige. Desuden er de cancere, der oftest rammer yngre mænd, nemlig testikelkræft, Hodgkins lymfom og leukæmi, i sig selv associeret med nedsat sædkvalitet [17]. Der bør tilbydes sæddeponering før påbegyndelse af behandling. Brug af anabole steroider kan forstyrre hypothalamus-hypofyse-testikel-aksen med nedsat LH-/FSH-produktion og nedsat intratestikulær testosteronkoncentration til følge. Desuden er tobaksrygning samt brug af cannabis og alkohol blevet associeret med nedsat sædkvalitet [18].

Varme

Temperaturen i scrotum er 2-4 °C under kernetemperaturen i kroppen, men kan øges ved feber og lokal opvarmning ved længerevarende uhensigtsmæssige arbejdsstillinger eller elektronik, der placeres i skødet. Feber kan reducere både det samlede antal sædceller, motiliteten og andelen med normal morfologi i en periode på ca. 76 dage, hvilket er tiden for udviklingen af modne sædceller.

Infektioner

I teorien kan enhver urogenital infektion ascendere til bitestikler og testikler og i alvorlige tilfælde medføre skade. Fåresyge giver orkitis hos 15-30% af voksne mænd og kan potentielt medføre skade gennem inflammation og hævelse med kompression mod den ueftergivelige tunica albuginea [19]. Det har været fremført, at mere almindelige seksuelt overførte sygdomme som klamydia og gonorré kan medføre infertilitet pga. arvævsdannelse i sædvejene. Det er dog ikke veldokumenteret og må betragtes som tvivlsomt [20].

Varicocele

Varicocele betragtes som den hyppigste påviselige årsag til mandlig infertilitet og forekommer hos ca. 25% af infertile mænd mod ca. 12% i den mandlige baggrundsbefolkning [21]. Der er påvist dårligere sædkvalitet og øget DNA-fragmentering i sædceller hos mænd med varicocele end hos raske [22]. Igennem de seneste år har randomiserede studier vist, at kirurgisk behandling af kliniske varicoceler kan forbedre sædkvaliteten, og at det i nogle tilfælde kan resultere i spermatogenese hos mænd med azoospermi [23].

Traumer og torsio testis

Testikeltraumer kan medføre skade ved substanstab, blødning eller ødem. I tilfælde med brud på tunica albuginea eller et større hæmatom er der indikation for akut kirurgisk intervention [24]. Torsion af funiklen (torsio testis) kompromitterer blodtilførslen, og permanent skade af særligt de sæddannende væv kan indtræde allerede efter ca. 4 timer. Hurtig kirurgisk detorkvering er afgørende [25].

Posttestikulære årsager

Obstruktiv azoospermi

Obstruktion af sædlederne kan opstå ved traumer og kirurgi, mutation i cystisk fibrose-transmembranøs konduktansregulator-genet eller som følge af vasektomi, der fortrydes af 2-6% [26]. Obstruktion i ductuli ejaculatorii er sjælden og kan skyldes medfødte stenoser eller cyster eller kan være erhvervet som følge af cystedannelse og kalcifikationer i sædblærerne/prostata.

Ved obstruktion i testikler/bitestikler er det som regel nødvendigt at udhente sædceller ved aspiration fra epididymis eller testikler til brug ved assisteret befrugtning. Ved mere distal obstruktion – særligt efter vasektomi – vil det ofte være muligt at tilbyde kirurgisk rekonstruktion og reetablere normal fertilitet [27]. Ligeledes vil det i nogle tilfælde være muligt at ophæve en obstruktion på niveau med ductus ejaculatorius ved hjælp af UL-vejledt transuretral resektion [28]. Sidstnævnte resulterer dog kun i graviditetsrater på ca. 25% og medfører risiko for retrograd ejakulation (RE) og refluks af urin til sædlederne.

Ejakulationsforstyrelser

RE og anejakulation (AE) er sjældne årsager til infertilitet. Ved RE løber ejakulatet op i blæren i stedet for at blive sendt ud gennem urinrøret. Det skyldes nedsat funktion af den interne uretrale sfinkter som følge af enten transuretral kirurgi, nerveskade, diabetes med perifer neuropati eller alfablokkerbehandling. Ved AE udebliver udløsning. Det er en følge af enten alvorlig nerveskade som rygmarvslæsioner, bivirkning ved retroperitoneal kirurgi, medfødte spinaldefekter eller brug af medicin i form af f.eks. alfablokkere, antipsykotika eller antidepressiva. RE kan forsøges behandlet med alfastimulerende lægemidler eller det tricykliske antidepressivum imipramin, der hjælper til at reetablere den antegrade ejakulation [29]. Alternativt kan sædceller udhentes fra blæren, hvorefter de kan bruges i assisteret befrugtning. Ved AE vil det oftest være nødvendigt med assisteret ejakulation med mekanisk nervestimulation eller elektroejakulation, hvorefter ejakulatet kan bruges ved assisteret befrugtning [30].

MANDLIG INFERTILITET SOM MARKØR FOR DET GENERELLE HELBRED

Nyere forskning har vist, at mandlig infertilitet er en markør for det generelle helbred og fremtidig sygdom. Sammenlignet med fertile mænd har infertile mænd med dårlig sædkvalitet flere komorbiditeter, særligt kardiovaskulær sygdom og diabetes, og større risiko for at udvikle visse kræftsygdomme, herunder især testikelkræft. Desuden er mandlig infertilitet associeret til stress, angst og depression. Infertile mænd skal vejledes om ovenstående, og hvis det er muligt, bør profylaktiske tiltag iværksættes [11].

KONKLUSION

En mandlig faktor kan påvises hos ca. halvdelen af alle infertile par. Årsagerne er mangfoldige, og det er langtfra altid, at de kan identificeres. Ved nedsat sædkvalitet og/eller fund, der tyder på hormonelle forstyrrelser, bør der altid tilbydes specialiseret udredning og eventuel behandling. Udredning er vigtig, også i tilfælde hvor der ikke kan tilbydes specifik behandling, idet mandlig infertilitet kan dække over mere alvorlig sygdom.



KORRESPONDANCE: Mikkel Fode. E-mail: mimf@regionsjaelland.dk
ANTAGET: 25. november 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 11. januar 2021
INTERESSEKONFLIKTER: Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk

Reference: 
Ugeskr Læger 2021;183:V07200565
Blad nummer: 
Diagnosis and treatment of male infertility

Mikkel Fode, Ulla Nordström Joensen, Majken Højrup Wiborg, Grzegorz Fojecki, Niels Jørgensen & Christian Fuglesang S. Jensen

Ugeskr Læger 2020;182:V07200565

A male factor plays a role in half of infertility cases. The causes are summarised in this review, and they include hormonal disturbances, genetic alterations, testicular disease, obstruction, and ejaculatory dysfunction. Evaluation may reveal a correctable cause or uncover underlying disease. In a few cases of pretesticular infertility, medical treatment may have effect, and in cases of obstruction or varicoceles, surgical treatment may correct the problem. In cases with ejaculatory dysfunction, assisted ejaculation often produce viable sperm. Sperm for assisted reproduction may also be obtained by aspiration or surgery.

Litteratur

  1. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. Cambridge University Press, 2000.

  2. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed. WHO, 2010.

  3. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby. N Engl J Med 1995;333:1517-21.

  4. Jensen CFS, Fode M, Fedder J, Sønksen J. Kirurgisk udhentning af sædceller hos mænd med nonobstruktiv azoospermi. Ugeskr Læger 2019;181:V07180477.

  5. Nordkap L, Carlsen E, Fedder J, Jørgensen N. Mandlig infertilitet. Ugeskr Læger 2012;174:2444-8.

  6. De Rosa M, Colao A, Di Sarno A et al. Cabergoline treatment rapidly improves gonadal function in hyperprolactinemic males: a comparison with bromocriptine. Eur J Endocrinol 1998;138:286-93.

  7. Ohlander SJ, Lindgren MC, Lipshultz LI. Testosterone and male infertility. Urol Clin North Am 2016;43:195-202.

  8. Krausz C, Degl’Innocenti S. Y chromosome and male infertility: update, 2006. Front Biosci 2006;11:3049-61.

  9. Donat R, McNeill AS, Fitzpatrick DR, Hargreave TB. The incidence of cystic fibrosis gene mutations in patients with congenital bilateral absence of the vas deferens in Scotland. Br J Urol 1997;79:74-7.

  10. Cuppens H, Cassiman JJ. CFTR mutations and polymorphisms in male infertility. Int J Androl 2004;27:251-6.

  11. Jungwirth A, Diemer T, Kopa Z et al. EAU guidelines on male infertility 2019. https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Male-Infertility-2019.pdf (10. jun 2020).

  12. Boisen KA, Kaleva M, Main KM et al. Difference in prevalence of congenital cryptorchidism in infants between two Nordic countries. Lancet 2004;363:1264-9.

  13. Berkowitz GS, Lapinski RH, Dolgin SE et al. Prevalence and natural history of cryptorchidism. Pediatrics 1993;92:44-9.

  14. Giwercman A, Hansen LL, Skakkebæk NE. Initiation of sperm production after bilateral orchiopexy: clinical and biological implications. J Urol 2000;163:1255-6.

  15. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007;356:1835-41.

  16. Brugh VM 3rd, Lipshultz LI. Male factor infertility: evaluation and management. Med Clin North Am 2004;88:367-85.

  17. Agarwal A, Shekarriz M, Sidhu RK, Thomas AJJ. Value of clinical diagnosis in predicting the quality of cryopreserved sperm from cancer patients. J Urol 1996;155:934-8.

  18. Sharma R, Harlev A, Agarwal A, Esteves SC. Cigarette smoking and semen quality: a new meta-analysis examining the effect of the 2010 World Health Organization laboratory methods for the examination of human semen. Eur Urol 2016;70:635-45.

  19. Beard CM, Benson RCJ, Kelalis PP et al. The incidence and outcome of mumps orchitis in Rochester, Minnesota, 1935 to 1974. Mayo Clin Proc 1977;52:3-7.

  20. Fode M, Fusco F, Lipshultz L, Weidner W. Sexually transmitted disease and male infertility: a systematic review. Eur Urol Focus 2016;2:383-93.

  21. World Health Organization.The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. Fertil Steril 1992;57:1289-93.

  22. Jensen CFS, Østergren P, Dupree JM et al. Varicocele and male infertility Nat Rev Urol 2017;14:523-33.

  23. Joensen UN, Jensen CFS, Wiborg MH et al. Varicocele testis. Ugeskr Læger 2020;182:V10190550.

  24. Kercsik ARS, Fode M, Joensen UN et al. Penisfraktur og testisruptur kræver hurtig diagnostik og kirurgisk intervention. Ugeskr Læger 2016;178:V03160211.

  25. Mellick LB, Sinex JE, Gibson RW, Mears K. A Systematic review of testicle survival time after a torsion event. Pediatr Emerg Care 2019;35:821-5.

  26. Fenster H, McLoughlin MG. Vasovasostomy-microscopy versus macroscopic techniques. Arch Androl 1981;7:201-4.

  27. Belker AM, Thomas AJJ, Fuchs EF et al. Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. J Urol 1991;145:505-11.

  28. Fischer S, Mueller W, Schulte M et al. Multiple extracorporeal shock wave therapy degrades capsular fibrosis after insertion of silicone implants. Ultrasound Med Biol 2015;41:781-9.

  29. Kamischke A, Nieschlag E. Update on medical treatment of ejaculatory disorders. Int J Androl 2002;25:333-44.

  30. Jensen CFS, Joensen UN, Wiborg MH et al. Ejakulationsforstyrrelser. Ugeskr Læger 2020;182:V09190544.

Right side

af Sven Refslund Poulsen | 15/05
5 kommentarer
af Torben Mahneke | 14/05
2 kommentarer
af Jacob Nielsen | 14/05
5 kommentarer
af Thomas Tagmose Thomsen | 13/05
1 Kommentar
af Bjarne Bøgelund-Andersen | 11/05
1 Kommentar
af Thomas Edgar Lauritzen | 09/05
2 kommentarer
af Regitze Videbæk | 07/05
2 kommentarer
af Hanne Levisen Dalsgaard | 06/05
1 Kommentar