Udredning og behandling af patienter med kronisk koronart syndrom

Koronararteriesygdom (CAD) kendetegnes ved ophobning af aterosklerotiske plaques i de epikardiale koronararterier og er den hyppigste dødsårsag på verdensplan [1-3]. Sygdommen er kronisk og typisk progredierende. Tilstanden kan forekomme i form af længerevarende stabile perioder (kronisk koronart syndrom (KKS), også kaldet stabil CAD), men kan tillige udvikle sig i ustabil retning (akut koronart syndrom (AKS)) på et hvilket som helst tidspunkt. KKS viser sig hyppigt ved stabil angina pectoris, hvilket kendetegnes ved brystubehag ved fysisk anstrengelse eller emotionelt stress sekundært til en ubalance mellem myokardiets ilttilførsel og -behov [3-5]. KKS medfører en nedsat livskvalitet relateret til angina, øget risiko for kardiovaskulære hændelser og død og betydelige omkostninger for sundhedsvæsenet [6-8]. I de senere år er der publiceret flere randomiserede kliniske studier om brugen af invasive strategier til patienter med KKS. Formålet med denne artikel er at gennemgå de nyeste randomiserede studier om håndteringen af sådanne patienter med særlig fokus på rollen af invasiv udredning med koronararteriografi (KAG) og revaskulariserende behandling med især perkutan koronarintervention (PCI).

Udredning ved mistanke om kronisk koronart syndrom

Udredningen ved mistanke om KKS påbegyndes med en grundig anamneseoptagelse, herunder karakterisering og vurdering af sværhedsgraden af angina (Tabel 1), udelukkelse af AKS, påvirkning af funktionsniveauet og livskvaliteten, afdækning af differentialdiagnoser og komorbiditeter, objektiv undersøgelse, 12-aflednings-ekg, biokemiske undersøgelser og ekkokardiografi [1, 2, 5]. A priori-sandsynligheden (den kliniske sandsynlighed) for KKS estimeres herefter vha. en prædiktionsmodel, som inkluderer køn, alder, familiær disposition til præmatur CAD, rygning, dyslipidæmi, hypertension og diabetes [1, 9]. På baggrund af disse oplysninger vælges en undersøgelsesmodalitet til videre udredning (Figur 1). Den primære undersøgelse er næsten altid noninvasiv, da studier har vist, at dette er statistisk noninferiort til en primær invasiv udredning med KAG [10, 11]. Noninvasive modaliteter kan inddeles i funktionelle, der undersøger for iskæmi (hjerte-MR-skanning med stressbelastning, PET, single-photon emission computed tomography, stressekkokardiografi), og anatomiske (koronar CT). Nyere randomiserede studier har ikke kunnet påvise væsentlige forskelle mellem de forskellige modaliteter [12, 13].

Behandling af kronisk koronart syndrom

Formålet med at behandle patienter med KKS er at mindske risikoen for kardiovaskulære hændelser og død samt øge livskvaliteten ved at reducere angina under hensyntagen til patientpræference, risiko for bivirkninger og komplikationer samt omkostninger for sundhedsvæsenet. Behandlingsprincipperne omfatter livsstilsændringer, medicinsk behandling og invasiv revaskularisering i form af PCI eller koronararteriebypassoperation (CABG). De medicinske hhv. invasive behandlingsmodaliteter skal ikke ses som alternativer, men supplerer hinanden. Der inddeles i prognostisk hhv. symptomatisk behandling [1-5].

Prognostisk medicinsk behandling

Den prognostiske medicinske behandling er helt central og bør indledes allerede på mistanke om KKS [1-5]. Alle patienterne bør behandles med acetylsalicylsyre 75 mg dagligt [14]. Alle patienterne bør desuden behandles med et statin [15], hvor behandlingsmålet ved bekræftet sygdom er en lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterolkoncentration < 1,4 mmol/l og en reduktion på ≥ 50% fra udgangspunktet [1, 2].

Symptomatisk medicinsk behandling

Antianginøse medikamenter bør ligeledes påbegyndes på klinisk mistanke om KKS og udgør det centrale princip i den symptomatiske behandling af disse patienter [1-5]. Behandlingsmålet er symptomfrihed uden betydende bivirkninger. Der revurderes hver 2.-4. uge, indtil maksimal symptomkontrol opnås, eller betydende bivirkninger indtræder. Figur 2 viser et forslag til trinvis, antianginøs behandling af patienter med KKS [2].

Invasiv udredning og revaskulariserende behandling

Patienter med betydende myokardieiskæmi ved noninvasiv funktionel undersøgelse, proksimale koronararteriestenoser på koronar CT-angiografi eller behandlingsrefraktære symptomer (op mod 50% af patienterne) henvises til KAG mhp. eventuel revaskularisering [1-3, 16]. Ved stenosegrad på 50-90% og manglende forudgående noninvasiv funktionsundersøgelse bør suppleres med invasiv funktionsundersøgelse, typisk i form af fraktionel flowreserve (FFR) [1, 2]. Ved FFR forstås intravaskulær måling af trykfaldet over stenosen, hvor lavere værdi betyder et større trykfald og således en mere funktionelt signifikant stenose. Analogt til den medicinske behandling kan revaskularisering gøres på prognostisk såvel som symptomatisk grundlag. Revaskularisering udføres med PCI (hyppigst) eller CABG. Revaskulariseringsstrategien beror på kompleksiteten af koronarsygdom, antallet af stenoser, patientens generelle risiko, komorbiditet og forventede restlevetid og kan involvere en konference i det lokale hjerteteam bestående af invasive og noninvasive kardiologer samt hjertekirurger. Patienten inddrages altid i beslutningen [1-3]. Traditionelt har man anset forekomsten af central stenose (herunder venstre hovedstammestenose), større område med reversibel iskæmi (> 10% af venstre ventrikel) eller venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) ≤ 35% og samtidigt større område med reversibel iskæmi for at være markører for prognostisk gevinst ved revaskularisering [1, 2]. Flere nyere studier har forsøgt at afdække de potentielle gevinster af PCI-behandling af patienter med KKS (Tabel 2).

Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation 2

I Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation 2 (FAME-2)-studiet inkluderedes patienter med stabil angina og mindst én PCI-egnet stenose i en større koronararterie med positiv FFR-værdi (≤ 0,80) [17]. Revaskulariseringskrævende venstre hovedstammestenose og LVEF < 30% var eksklusionskriterier. I alt blev 447 patienter randomiseret til FFR-vejledt PCI og 441 til medicinsk behandling alene. Det primære endepunkt var død, myokardieinfarkt eller subakut revaskularisering. Man havde oprindeligt planlagt inklusion af 1.632 patienter, men rekrutteringen blev stoppet tidligt grundet en signifikant forskel i forekomsten af det primære endepunkt mellem de to grupper. Ved en maksimal opfølgningstid på ét år var andelen af patienter med det primære endepunkt lavere i PCI-gruppen (4,3% vs. 12,7%, p < 0,001). Resultatet var drevet af en mindskning i behovet for subakut revaskularisering (1,6% vs. 11,1%, p < 0,001), mens der ikke var forskel i risikoen for død og myokardieinfarkt. Ved femårsopfølgningen var andelen af spontane myokardieinfarkter, som i modsætning til procedurerelaterede myokardieinfarkter er associeret til en større risiko for død [22], lavere i PCI-gruppen [23]. Ligeledes var livskvaliteten og andelen af patienter uden angina højere i PCI-gruppen.

Objective Randomised Blinded Investigation with optimal medical Therapy of Angioplasty in stable angina og Objective Randomised Blinded Investigation with optimal medical Therapy of Angioplasty in stable angina 2

I Objective Randomised Blinded Investigation with optimal medical Therapy of Angioplasty in stable angina (ORBITA)-studiet blev patienter med stabil angina og mindst én PCI-egnet stenose i en enkelt koronararterie randomiseret til enten PCI (n = 105) eller placeboprocedure (n = 95) efter seks ugers medicinsk optimering [18]. Patienter med venstre hovedstammestenose, betydende angiografisk stenose i flere kar eller svært nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel blev ekskluderet. Stigningen i arbejdskapacitet efter seks ugers opfølgning var ikke signifikant forskellig mellem de to grupper (28,4 s i PCI-gruppen vs. 11,8 s i placeboproceduregruppen, p = 0,20). Der var heller ikke signifikant forskel i anginafrekvensen (p = 0,26). Efter afblinding valgte 85% af patienterne i placebogruppen dog at få foretaget PCI. I ORBITA-2-studiet undersøgte man effekten af PCI (n = 151) mod en placeboprocedure (n = 150) hos patienter med stabil angina, mindst én PCI-egnet stenose og evidens for iskæmi ved enten noninvasiv eller invasiv undersøgelse [19]. I forbindelse med proceduren blev den medicinske antianginøse behandling seponeret. Ved 12-ugersopfølgningen var anginasymptomscoren signifikant lavere i PCI-gruppen (2,9 s i PCI-gruppen vs. 5,6 s i placeboproceduregruppen, p < 0,001).

International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches

International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches (ISCHEMIA)-gruppen inkluderede patienter med stabil CAD og moderat til svær iskæmi ved funktionel stresstest [20]. Hovedparten af patienterne (76%) fik foretaget koronar CT forud for randomisering til enten PCI plus optimal medicinsk behandling (OMT) (n = 2.588) eller OMT alene (n = 2.591). Væsentlige eksklusionskriterier omfattede ubeskyttet venstre hovedstammestenose, LVEF < 35% og uacceptabel angina. Ved medialt 3,2 år var der ikke signifikant forskel i risikoen for det primære endepunkt defineret som kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, indlæggelse for ustabil angina, indlæggelse for hjertesvigt eller genoplivet hjertestop (12,3% i PCI-gruppen vs. 13,6% i medicingruppen, p = 0,34). Omvendt var risikoen for spontant myokardieinfarkt reduceret i PCI-gruppen, og den anginarelaterede sundhedsstatus var signifikant forbedret i PCI-gruppen, med en mere udtalt symptomlindring hos patienter med sværere grad af angina ved baseline [7].

Revascularization for Ischemic Ventricular Dysfunction – British Cardiovascular Intervention Society 2

FAME-2, ORBITA, ORBITA-2 og ISCHEMIA ekskluderede patienter med moderat til svært reduceret LVEF. I Revascularization for Ischemic Ventricular Dysfunction – British Cardiovascular Intervention Society 2 (REVIVED-BCIS2)-studiet var fokus i stedet på patienter med LVEF ≤ 35%, ekstensiv CAD med en BCIS-jeopardyscore ≥ 6 (score 0-12) og viabilitet i ≥ 4 dysfungerende myokardiale segmenter (ud af 17 segmenter), som var tilgængelige for revaskularisering med PCI [21]. Patienter med et nyligt myokardieinfarkt, indlæggelse for akut hjertesvigt eller vedvarende ventrikulær arytmi blev ekskluderet. I alt blev 700 personer randomiseret til PCI plus OMT (n = 347) eller OMT alene (n = 353). Kun 33% af patienterne havde angina ved baseline. Ved en gennemsnitlig opfølgningstid på 41 mdr. fandt man ikke signifikant forskel i forekomsten af det primære endepunkt (død eller indlæggelse for hjertesvigt, 37,2% i PCI-gruppen vs. 38,0% i medicingruppen, p = 0,96). LVEF var ens i de to grupper ved både 6 og 12 mdr. Livskvaliteten var signifikant bedre i PCI-gruppen ved 6 og 12 mdr., men ikke ved 24 mdr. Endelig observerede man færre spontane myokardieinfarkter og ikkeplanlagte tilfælde af revaskularisering i PCI-gruppen.

Diskussion og konklusion

Patienter med KKS har nedsat livskvalitet, øget risiko for kardiovaskulære hændelser, inklusive død, og udgør en stor sundhedsøkonomisk belastning. Håndteringen af disse patienter har udviklet sig over de seneste årtier, hvor noninvasive anatomiske og funktionelle undersøgelser nu er helt centrale i den primære diagnostik. Medicinsk behandling udgør fortsat hjørnestenen i forebyggelsen og symptomlindringen [1, 2]. Revaskularisering komplementerer den medicinske behandling, men erstatter ikke denne. Studier udført før indførelsen af effektiv medicinsk behandling viste en betragtelig overlevelsesgevinst ved CABG [24]. I Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure (STICH)-studiet, udført på patienter med CAD og LVEF ≤ 35%, observeredes en overlevelsesgevinst ved CABG i forhold til medicinsk behandling efter ti år [25], men til gengæld har den medicinske hjertesvigtsbehandling gennemgået klar forbedring siden da [26]. I efterfølgende studier med OMT med eller uden PCI er der ikke set sikker prognostisk gevinst af PCI [27]. Grundet strenge selektionskriterier kan resultaterne dog ikke ekstrapoleres til alle patienter med KKS. Desuden er kvaliteten af PCI-behandling forbedret betragteligt over tid, og særligt introduktionen af intravaskulær billeddannelse til at vejlede denne behandling ser ud til at forbedre prognosen [28, 29]. Der er evidens for, at PCI er en meget effektiv antianginøs behandling, kan mindske antallet af spontane myokardieinfarkter og nedsætte forekomsten af senere revaskulariseringsbehov.