Udredning, opfølgning og behandling af cyster i pancreas

Den årlige incidens af kræft i pancreas er stigende, og denne kræftform udgør p.t. 2,6% af alle kræfttilfælde og ca. 6% af alle cancerrelaterede dødsfald i Danmark [1]. Sygdommen har en dårlig prognose med en femårsoverlevelse på 7% [1]. Forstadier til kræft i pancreas er pankreatisk intraepitelial neoplasi, som er mikroskopiske dysplastiske forandringer, der endnu ikke kan visualiseres med kendte billedmodaliteter [2], samt neoplastiske cystiske læsioner. På grund af øget anvendelse af CT og MR-skanninger er de tilfældige fund af pancreascyster stigende [3]. På abdominale MR-skanninger, uanset indikation, har man ved sekundær gennemgang fundet en prævalens af pancreascyster på 13,5%, hvoraf kun en tredjedel var nævnt i den primære beskrivelse [4]. En del af disse pancreascyster er benigne, mens andre opfattes som forstadier til cancer. Tidlig diagnostik af kræft i pancreas er essentiel, da færre end 25% er resektable på diagnosetidspunktet. Kirurgisk intervention kan være behæftet med betydelig morbiditet og sequelae i form af malabsorption og diabetes mellitus, hvorfor operation bør undgås ved pancreascyster, hvor risikoen for malign transformation er beskeden. Udfordringen er, at der mangler effektive diagnostiske metoder til at skelne mellem benigne og potentielt maligne cyster [5], og at der p.t. er flere guidelines med forskellige anbefalinger [3, 5-7]. Denne artikel ligger i forlængelse af en artikel i Ugeskrift for Læger om samme emne fra 2014 [8], og vi ønsker primært på baggrund af de reviderede internationale Fukuokaguidelines fra 2017 [3] at bringe fornyet opmærksomhed på emnet med tilføjelse af opdateret viden samt give et praktisk bud på, hvordan man håndterer nyopdagede pancreascyster i en dansk kontekst.

TYPER AF PANCREASCYSTER

Der findes flere forskellige typer af cystiske læsioner i pancreas. I det følgende beskrives de tre hyppigste neoplastiske cyster og pseudocyster, som udgør langt hovedparten af alle cystetyper [9]. Det kliniske dilemma består grundlæggende i at skelne mukøse fra serøse cyster, idet sidstnævnte er benigne, mens de mukøse har et malignt udviklingspotentiale [6]. Intraduktale papillære mukøse neoplasier (IPMN) er epitelbeklædte [3] og typisk beliggende i caput eller corpus af pancreas. Patienterne er nogenlunde ligeligt fordelt mellem mænd og kvinder, og alderen er typisk 60-70 år på diagnosetidspunktet. Cysterne inddeles i hovedgangs-IPMN (MD-IPMN), hvis de opstår fra selve ductus pancreaticus, og sidegangs-IPMN (BD-IPMN). MD-IPMN har en betydelig højere risiko for malign transformation end BD-IPMN [10]. I flere studier af resecerede cyster har man fundet ca. 60% med high-grade-dysplasi (HGD) og invasivt karcinom ved MD-IPMN og ca. 30% ved BD-IPMN [3, 11] (Figur 1). En anden cystetype er de mukøse cystiske neoplasmer (MCN), som i modsætning til IPMN ikke har relation til udførselsgangene. MCN er epitelbeklædte, har et ovarielignede stroma og ses langt overvejende hos kvinder, typisk i 40-50-årsalderen. Læsionerne sidder hyppigst i corpus eller cauda af pancreas [9]. I et studie har man fundet en cancerprævalens på 17,5% efter resektion af MCN med øget risiko for invasiv vækst med stigende alder [12]. Serøse cystiske neoplasmer (SCN) hører til de nonmukøse neoplasmer og ses typisk hos kvinder (66%) i 60-70-årsalderen [9]. SCN er epitelbeklædte med forkalkninger og har oftest en bikagekonfiguration (mikrocystisk SCN) med en central ardannelse, men kan også forekomme oligocystiske og dermed billeddiagnostisk være vanskelige at adskille fra andre typer af cyster, især når de er små. De har ikke relation til udførselsgangen og findes overalt i pancreas [3]. SCN er typisk 6-10 cm i diameter, men kan variere fra 1 til 25 cm. SCN er benigne, men store cyster kan komprimere naboorganer og give tryksymptomer. Den rapporterede incidens varierer i forskellige opgørelser og ændres formentlig løbende i takt med forbedret billeddiagnostik og øget opmærksomhed. I et koreansk studie fra 2008 [13] angav man incidensen af IPMN, MCN og SCN ud af alle pancreascyster til hhv. 41%, 25% og 15%, mens man i et review fra 2015 påviste en incidens på hhv. 50%, 25% og 16% [14]. Pseudocyster er altid benigne og forekommer som sequelae efter både akut og kronisk pankreatitis. Cystevæsken er serøs og indeholder et højt niveau af amylase. Væggen består af fibrose- og granulationsvæv og er altså ikke epitelbeklædt (deraf betegnelsen pseudocyste). Patienterne er typisk mænd i 40-50-årsalderen [3, 9]. Selvom pseudocyster er benigne, kan de give smerter, trykgener, blive inficerede eller rumpere med læk af pancreassekret til abdominalhulen [9, 15].

UDREDNING

En skelnen mellem benigne, potentielt maligne og fulminant maligne cyster er ofte vanskelig. Udredningen retter sig mod at finde højrisikokarakteristika og bekymrende karakteristika (Tabel 1) på baggrund af hvilke, behandlingsstrategien fastlægges (Figur 2) [3].

De fleste cyster findes tilfældigt på en CT, men ofte skal der udføres supplerende skanninger, for at man kan vurdere højrisikokarakteristika og bekymrende karakteristika ud fra antal, lokalisation, størrelse, konfiguration, diameteren af hovedudførselsgangen og en eventuel forbindelse mellem gangsystemet og cysten. CT har den fordel, at den er tilgængelig de fleste steder og er egnet til at se evt. forkalkninger i cysten med. En flerfaset CT øger den diagnostiske sikkerhed, idet der skannes, når der er maksimal opladning i parenkymet, hvilket gør det nemmere at visualisere evt. fokale processer. MR-skanning suppleret med MR-kolangiopankreatografi (MRCP) er CT overlegen med hensyn til visualiseringen af eventuelle septae, noduli og forbindelser til hovedudførselsgangen, hvorfor MRCP anbefales frem for CT, når den er tilgængelig [3, 16, 17].

Hvis der er tvivl om cystetypen, hvis cysterne indeholder en eller flere bekymrende karakteristika, eller hvis cysten er > 2 cm i diameter, suppleres der med endoskopisk ultralydskanning (EUL) [3]. Cysten punkteres med ultralydvejledt finnålsaspiration (EUL-FNA), og aspiratet udhentes til undersøgelse for tumormarkører og cytologi. En koncentration af karcinoembryonalt antigen i cystevæsken på > 192 ng/ml benyttes til at skelne mukøse fra serøse cyster med en moderat sensitivitet (75%) og en høj specificitet (83%) [18, 19]. Amylasekoncentrationen er mere uspecifik, men lave niveauer kan udelukke pseudocyster, da disse altid har høj koncentration af amylase, men også IPMN kan have forhøjede værdier, da de har forbindelse til gangsystemet [9, 20]. Cytologisk undersøgelse med fund af malignt transformerede celler har en specificitet på 100%, men oftest finder man ikke materiale af denne karakter i cystevæsken, og sensitiviteten er kun ca. 30%. Fund af epitelceller med HGD har til gengæld en sensitivitet på 72% og en specificitet på 85% [21]. Forhøjede plasmaværdier af carbohydratantigen (CA)19.9 er en selvstændig prognostisk faktor for malign IPMN med en sensitivitet på 34% og en specificitet på 92%, hvorfor måling af plasma-CA19.9 indgår i udredningen af pancreascyster [3, 22].

BEHANDLING

Kurativt intenderet behandling består af kirurgisk resektion, enten pankreatikoduodenektomi (Whipples operation), distal pankreatektomi eller total pankreatektomi [3]. Pga. den store risiko for malignitet bør operation overvejes hos alle patienter, der har MD-IPMN [3, 5], er operable og har en forventet levetid på mere end to år. Denne strategi skal ses i lyset af tiden, det tager for en højrisiko-IPMN at udvikles til et invasivt karcinom, sammenholdt med en overlevelsestid på 6-12 måneder ved palliativ kemoterapi [23]. Ved BD-IPMN er der operationsindikation ved højrisikokarakteristika (Tabel 1), idet den sygdomsspecifikke overlevelse her er ca. 60%. Har patienten kun bekymrende karakteristika, er der en sygdomsspecifik overlevelse på 96%, og observation med tremånederskontroller anbefales ifølge den reviderede vejledning [24].

Patienter med MCN er forholdsvis unge, og resektion anbefales hos alle, som tåler operation, pga. den kumulative risiko for malignitetsudvikling og for at undgå livslang billeddiagnostisk kontrol. Hvis cysten er < 4 cm, uden noduli og det drejer sig om en ældre og i øvrigt asymptomatisk patient, kan observation overvejes frem for kirurgi [6, 12].

KONTROLPROGRAM OG OPFØLGNING

Patienter med BD-IPMN tilbydes efter grundig udredning uden fund af operationsindikation et livslangt kontrolforløb som skitseret i Figur 2 [3, 5]. Patienter, der har fået foretaget operation for enten MD- eller BD-IPMN og fortsat har en del af pancreas tilbage, skal trods operation kontrolleres livslangt, da de har risiko for recidiv og tilkomst af nye cystiske elementer. Desuden har patienter med IPMN øget risiko for ikkemukøs pancreascancer i form af duktalt adenokarcinom [24], hvorfor man anbefaler billeddiagnostisk undersøgelse halvårligt, hvis der er påvist HGD i resektionsranden, ved bestemte histologiske typer af IPMN eller ved positiv familiehistorie for pancreascancer. Er disse risikofaktorer ikke til stede, anbefales billeddiagnostisk undersøgelse en gang årligt [3]. Ikkeinvasiv MCN skal ikke kontrolleres [6].

DISKUSSION

Siden 2014 har forskningen rykket sig, især på biomarkørområdet, men jf. de opdaterede internationale guidelines fra 2017 mangler det afgørende gennembrud fortsat, og de eksisterende guidelines bygger primært på retrospektive studier og konsensusbeslutninger, hvor evidensniveauet er lavt. Internationalt er det aktuelle stridspunkt behandling og kontrolprogram for BD-IPMN, hvor de amerikanske vejledninger kritiseres for at afslutte kontrolforløb for hurtigt og operere for få med IPMN [3, 7]. Opdateringen af de internationale vejledninger er delvist en reaktion på det, og man anbefaler ligesom i den europæiske vejledning livslang kontrol af IPMN, så længe patienten er operabel. På Rigshospitalet har man valgt at tilbyde operation til alle operable patienter med BD-IPMN, selvom de kun har bekymrende karakteristika, og alle patienter med MD-IPMN for at undgå at overse malignitet. På baggrund af disse forskellige opfattelser af, hvordan den tilgrundliggende evidens skal udmønte sig i konkret udredning og behandling, ville en guideline tilpasset danske forhold være en stor hjælp.

For at vælge den rigtige behandling er det vores anbefaling, at man ved et tilfældigt fund af en pancreascyste vurderer den på en multidisciplinær team (MDT)-konference på et center med ekspertise i pancreaskirurgi. Forud for henvisningen skal der foretages MRCP og plasma-CA19.9 samt optages anamnese især med fokus på tidligere pankreatitissymptomer, komorbiditet og funktionsniveau for at afgøre, om patienten kan tåle kirurgisk intervention (Figur 3). På MDT-konferencen tages der så stilling til evt. videre udredning, om der er et kirurgisk tilbud, eller om patienten skal tilbydes et kontrolforløb.

Der er brug for yderligere forskning for at øge den diagnostiske sikkerhed og studier, hvor man validerer de aktuelle guidelines. Der er igangværende forskning med henblik på at finde markører, hvormed man mere specifikt kan vurdere graden af malignitet. En kombination af biokemiske markører, DNA-mutationsanalyser og cytologi kan formentlig øge den diagnostiske sikkerhed betragteligt [25-29]. Den seneste udvikling har muliggjort udhentning af mikrobiopsier fra cystevæggen ved hjælp af EUL [28]. Her indføres en mikrobiopsitang igennem EUL-FNA-nålen, efter at cysten er punkteret, hvorefter den bruges til bioptering af cystevæggen og/eller evt. noduli. Ved denne procedure udhentes flere celler til histologisk vurdering end ved klassisk FNA-cytologi, og teknikken kan forhåbentlig forbedre klassifikationen af cyster fremover [30].

Desuden er der behov for at undersøge, hvordan man finder en optimal balance mellem risikoen for at overse malignitet i kontrolprogrammerne og den samfundsøkonomiske og patientoplevede belastning, som et livslangt kontrolprogram medfører.

Korrespondance: Birgitte Mørch Søndergaard.
E-mail: birgitte.moerch.soendergaard@regionh.dk

Antaget: 15. april 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. juni 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk