Udredning, opfølgning og behandling af tuberøs sklerose-kompleks

Tuberøs sklerose-kompleks (TSC) er en arvelig disposition til benigne tumorer i stort set alle organer. TSC skyldes heterozygoti for en patogen variant i tumorsuppressorgenet TSC1 eller TSC2 [1, 2]. TSC nedarves autosomalt dominant, men skyldes hos to tredjedele af patienterne en nymutation [2]. Incidensen af TSC iht. de diagnostiske kriterier er formentlig varierende og er angivet at være op til 1/6.000 nyfødte [1, 2]. TSC1 og TSC2 koder for hhv. hamartin og tuberin, der begge nedregulerer aktiviteten af en vigtig intracellulær regulator af cellevækst og metabolisme mammalian target of rapamycin (mTOR) [3]. De kliniske sygdomsmanifestationer er ofte alvorligere ved TSC2 end ved TSC1 [4]. TSC-manifestationer udvikles fra celler, hvor den normale allel af det relevante gen er inaktiveret, hvilket kan føre til overaktivering af mTOR og vækst af benigne tumorer [5]. Medicin, der hæmmer mTOR, har i løbet af de seneste ti år i stigende grad fundet anvendelse til behandling af flere af de alvorligste sygdomsmanifestationer ved TSC.

DIAGNOSE OG KLINISKE MANIFESTATIONER

Diagnosen TSC stilles ved påvisning af en patogen variant i TSC1 eller TSC2 eller ud fra en række kliniske kriterier (Tabel 1) [1]. Den kliniske fænotype varierer meget. Hos nogle patienter er symptomerne så diskrete, at diagnosen aldrig stilles, mens andre patienter udvikler svære handikap f.eks. behandlingsrefraktær epilepsi, mental retardering eller svære adfærdsforstyrrelser inkl. autisme. De første symptomer på TSC er ofte infantile spasmer og fokal epilepsi, som ses hos mere end 80% af patienterne i løbet af de første leveår og hos op mod 85% af alle patienter med TSC [6].
Hypomelanotiske maculae på huden er ligeledes et hyppigt debutsymptom, som ses hos over 90% i løbet af de første leveår. Senere forekommer der angiofibromer i ansigtet, og fra teenagealderen ses subungvale og periungvale angiofibromer [1]. I barne- og teenageårene udvikler ca. 20% cerebrale subependymale kæmpecelleastrocytomer (SEGA) i hjernen, hvilket kan kompliceres med udvikling af hydrocefalus [1, 6]. Angiomyolipomer (AML) ses i nyrerne, og prævalensen øges med alderen fra ca. 10% hos børn under to år til ca. 80% hos voksne over 40 år [1, 7]. AML vokser livet igennem, og hermed stiger risikoen for spontan blødning [8]. Lymfangioleiomyomatose (LAM) i lungerne ses hos ca. 30% af kvinder under 21 år og kan afficere op til 80% af kvinder over 40 år. LAM viser sig ved cyster i lungevævet og kan resultere i nedsat lungefunktion og spontan pneumothorax [1, 9].

MONITORERING OG BEHANDLING

Rutinemæssig opfølgning og behandling er nødvendig for at begrænse morbiditet og mortalitet ved sygdommen. Dette kræver samarbejde på tværs af en række diagnostiske og kliniske specialer. Internationalt er der udarbejdet diagnostiske kriterier for TSC [1] samt konsensusanbefalinger for opfølgning og behandling [10]. Nedenfor beskrives det koordinerede samarbejde ved behandling af børn og voksne, der har TSC og er tilknyttet Aarhus Universitetshospital.

TVÆRDISCIPLINÆR INDSATS FOR PATIENTER
MED TUBERØS SKLEROSE-KOMPLEKS

Børn og unge henvises i henhold til specialeplanen for pædiatri til Center for Sjældne Sygdomme ved Rigshospitalet (øst for Storebælt) og Aarhus Universitetshospital (vest for Storebælt) (Figur 1). For voksne med TSC findes der ikke nogen dansk national strategi for koordineret udredning og opfølgning. I Region Midtjylland varetages opgaven af Neurologisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital i samarbejde med relevante specialer (Figur 1). Der er etableret multidisciplinære konferencer, der som minimum involverer pædiater, neurolog, urolog, klinisk genetiker og nefrolog, men andre specialer kan inddrages.

KLINISKE SPECIALER, DER ER INVOLVERET I BEHANDLING AF TUBERØS SKLEROSE-KOMPLEKS

Genetik

Hvis familien ikke tidligere er genetisk udredt, henvises den til en klinisk genetisk afdeling. Her gennemgås familieanamnese (stamtræ), og relevante gener screenes (Tabel 2). Påvisning af en patogen variant i TSC1 eller TSC2 bekræfter diagnosen TSC, giver viden om prognosen og mulighed for prædiktiv gentest, herunder prænatal diagnostik (Tabel 2). Der tilbydes genetisk rådgivning til relevante slægtninge, herunder en estimering af det enkelte familiemedlems risiko. Da TSC-manifestationer udvikles fra celler, hvor den normale allel af TSC-genet er inaktiveret, typisk ved en somatisk mutation (Knudsons 2-hit-mekanisme), anbefales det at reducere eksposition for mutagener f.eks. tobaksrygning, sollys og ioniserende stråling [5].

Neurologi/neuropædiatri

På diagnosetidspunktet fortages der en MR-skanning af cerebrum for bl.a. tubera, subependymale noduli og SEGA (Tabel 2). Ved mistanke om epilepsi foretages der standardelektroencefalografi, og hvis der er tvivl om diagnosen desuden videoelektroencefalografi. Det vurderes, om der forekommer TSC-associeret neuropsykiatrisk forstyrrelse, og ved behov henvises der til psykiatrisk vurdering.

Patienterne følges med minimum årlig kontrol inkl. screening for TSC-associeret neuropsykiatrisk forstyrrelse. MR-skanning af cerebrum foretages rutinemæssigt med 1-3 års interval hos asymptomatiske patienter indtil 25-årsalderen mhp. identifikation af SEGA, herefter foretages der kun rutinemonitorering hos patienter, som har fået påvist SEGA. Desuden foretages der akut MR-skanning af cerebrum ved mistanke om forhøjet intrakranielt tryk og ved nyopstået epilepsi eller anfaldsforværring [10]. Patienter og forældre orienteres om symptomer på forhøjet intrakranielt tryk og om, at de skal henvende sig ved forværring af anfaldsstatus.

Ved asymptomatiske, men voksende SEGA er everolimus den foretrukne behandling, uanset patientens alder, især hvis der er andre alvorlige manifestationer af sygdommen, som kan behandles med mTOR-hæmmer. Drejer det sig om en solitær læsion, kan kirurgi foretrækkes. Ved akutte symptomer på forhøjet intrakranielt tryk er det som oftest nødvendigt med akut operation eller drænage af cerebrospinalvæske [10]. Ved behandlingsrefraktær epilepsi er everolimus godkendt som adjuverende behandling til børn og voksne [11]. Der kan også overvejes epilepsikirurgi, vagusstimulation og ketogen diæt. Vagusstimulation vil dog begrænse mulighederne for opfølgning med MR-skanning.

Nefrologi

Ved debut foretages der billeddiagnostik af abdomen samt kontrol af nyrefunktion og blodtryk (Tabel 2). MR-skanning er den foretrukne billedmodalitet, og den foretages typisk med 1-3 års interval, afhængigt af størrelsen af AML på diagnosetidspunktet. AML vokser hele livet, og hermed stiger også risikoen for spontan blødning, som især forekommer, når AML er over 4 cm, hvilket ses hos 25-50% af de ubehandlede patienter [8]. Behovet for medicinsk eller kirurgisk intervention stiger derfor fra ca. 1% hos børn under to år til op mod 50% hos voksne over 40 år [7]. Generelt anbefales det, at asymptomatiske AML < 3 cm observeres, mens større AML behandles med mTOR-hæmmer som førstevalg [10]. Hvis der ikke kan tilbydes behandling med mTOR-hæmmer pga. f.eks. for stor bivirkningsprofil eller manglende adhærens, kan de største AML behandles med CT-vejledt kryoablation, embolisering eller resektion. Ved akut blødning er behandlingen som oftest embolisering. Everolimus er endnu ikke godkendt af Sundhedsstyrelsen til behandling af AML hos børn, men da der ligeledes er evidens for god effekt hos børn, behandles de i praksis efter samme retningslinjer som voksne [12]. Patienter med TSC har øget risiko for at udvikle renalcellekarcinom, og der tages biopsi fra tumorer, hvor der er den mindste tvivl om diagnosen.

Forhøjet blodtryk behandles efter sædvanlige retningslinjer [13]. Dog foretrækkes angiotensin II-receptorblokker fremfor angiotensinkonverterende enzym-hæmmer, da kombination af angiotensinkonverterende enzym- og mTOR-hæmmer muligvis er forbundet med øget risiko for angioødem [6, 7].

Ved TSC er der øget risiko for at udvikle kronisk nyreinsufficiens, og ca. 5% af patienterne udvikler terminalt nyresvigt, hvilket ud over AML skyldes øget hyppighed af cyster i nyrerne [7].

Hepatologi

Hos ca. 30% med TSC ses AML, cyster og andre benigne forandringer i leveren [14]. Hepatisk AML ses hos ca. 15% og er relateret til forekomst af AML i nyrerne og variant i TSC2. Læsionerne er som oftest asymptomatiske, men kan vokse over tid og respondere på behandling med mTOR-hæmmer, der er givet på anden indikation [15].

Lungemedicin

Alle kvinder over 18 år (eller yngre ved lungesymptomer) henvises til lungefunktionsundersøgelse og high-resolution computed tomography (HRCT) af lungerne (Figur 2). Alle mænd over 18 år (eller yngre ved lungesymptomer) henvises til lungefunktionsundersøgelse og ved nedsat lungefunktion til HRCT, da LAM normalt kun forekommer hos kvinder. Klinisk screening for LAM foretages efterfølgende typisk en gang årligt hos kvinder over 18 år. Ved respiratoriske symptomer foretages der undersøgelse af lungefunktionen, og hvis den er nedsat, suppleres der med HRCT. HRCT overvejes ligeledes hos mænd med respiratoriske symptomer. Kvinder bør undgå østrogen (f.eks. p-piller), som kan øge cysternes progressionshastighed. Hos patienter med moderat-svær lungesygdom eller hurtig progression overvejes behandling med mTOR-hæmmer. Patienterne kan indstilles til lungetransplantation på lige fod med andre lungesyge.

Dermatologi

Huden undersøges på diagnosetidspunktet og ved de efterfølgende kontroller. Patienterne kan henvises til Hudafdelingen på Aarhus Universitetshospital mhp. afklaring af, om evt. hudforandringer er led i TSC, og ved ønske om behandling af angiofibromer i ansigtet med topikal 0,1% rapamycincreme eller CO₂-laserbehandling. Der kan desuden tilbydes CO₂-laserbehandling af periungvale angiofibromer. Nogle patienter rapporterer, at de har bedring i hudsymptomer under behandling med mTOR-hæmmer, men hudsymptomer er ikke indikation for systemisk behandling med mTOR-hæmmer.

Odontologi

I mundhulen forekommer der næsten altid emaljehypoplasier (markante pits) på flere af tænderne, og der kan være fibromer på gingiva eller øvrige slimhinder [16]. På diagnosetidspunktet tilbydes patienterne konsultation i Odontologisk Videncenter mhp. vurdering af behandlingsbehov og plan for opfølgning. Patienterne kan normalt følges hos egen tandlæge. Der tilbydes kun opfølgning i Odontologisk Videncenter ved tegn på dental anomali, f.eks. markant emaljehypoplasi eller agenesi af tænder, eller funktionsnedsættelse, f.eks. tyggebesvær og smerter i kæbeled eller tyggemuskler. Hos de fleste med TSC er emaljehypoplasi meget diskret og ikke behandlingskrævende. Ved svær emaljemisdannelse kan der behandles med plast, keramiske facader eller artificielle kroner.

Kardiologi

Ekkokardiografi udføres på diagnosetidspunktet for at undersøge for rabdomyomer. Mistanke om rabdomyomer ved fosterultralydskanning følges op med ekkokardiografi efter fødslen. Asymptomatiske patienter med rabdomyomer undersøges med ekg og ekkokardiografi mindst en gang årligt og hyppigere ved kliniske symptomer efter individuel vurdering. Rabdomyomer er hyppigst hos børn og regredierer ofte, hvorefter asymptomatiske patienter kan afsluttes fra kardiologisk regi og følges med ekg hvert 3.-5. år mhp. undersøgelse for rytmeforstyrrelser. Patienter uden rabdomyomer følges ikke rutinemæssigt [10].

Oftalmologi

Patienterne undersøges på diagnosetidspunktet med funduskopi for hamartomer, gliomer og hypopigmenterede læsioner. Tubera i øjne vokser meget langsomt og giver sjældent subjektive symptomer. Retinale gliomer vokser sædvanligvis meget langsomt [17]. Ved øjenforandringer lægges en plan for kontrolforløb, og kontrolintervallet afhænger af, om hamartomet påvirker synet eller forventes at kunne komme til det, dvs. om det påvirker macula eller det papillomakulære nervebundt.

MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN-HÆMMER

Brugen af mTOR-hæmmere har markant ændret behandlingen af patienter med TSC [18]. Kliniske undersøgelser som bl.a. EXIST-studierne har ført til godkendelse af everolimus til behandling af SEGA i 2010 [19-21] og AML i 2012 [22] samt som adjuverende behandling ved behandlingsrefraktær epilepsi i 2018 [11]. Ligeledes blev mTOR-hæmmeren sirolimus i 2015 godkendt til behandling af LAM [23].

Behandling med mTOR-hæmmere er en specialistopgave. Doseringen er meget individuel, og bivirkningerne er generelt dosisafhængige [6]. Behandlingen er forbundet med øget risiko for infektioner og langsommere sårheling, og det anbefales at pausere behandlingen ved infektioner, levende svækkede virusvaccinationer og ved operationer [6, 18]. mTOR-hæmmerne synes ikke at påvirke børns vækst eller kønsmodning [6, 19].

DISKUSSION

TSC er en alvorlig, arvelig tilstand, hvor fænotypen er meget variabel. De mange involverede organsystemer nødvendiggør en multidisciplinær tilgang, som kan være vanskelig at organisere, især for voksne patienter. Et samlet setup med klart definerede ansvarsområder og standardiseret udredning, opfølgning og behandling kan være med til at sikre bedre prognose for patienter med TSC.

Korrespondance: Jakob Christensen. E-mail: jakob@farm.au.dk

Antaget: 18. september 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. november 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Litteratur: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk