Undersøgelse af spinalvæske ved udredning for kognitiv svækkelse og demens

Neurodegenerative demenssygdomme er en hyppig årsag til demens i den ældre del af befolkningen, men også andre sygdomme kan give demens eller demenslignende symptomer, hvoraf nogle er potentielt reversible såsom depression, vitaminmangel, alkohol, stofskiftesygdomme og alkoholmisbrug. Reversible tilstande identificeres hos 20-25% af de patienter, som henvises til en hukommelsesklinik [1, 2]. Reversible tilstande inkluderer også neuroinfektioner, maligne tilstande og autoimmune encefalopatier. I alle tilfælde kan analyse af cerebrospinalvæske (CSV) være vigtig for korrekt og rettidig diagnose. Den basale udredning ved mistanke om demens omfatter blodprøver, strukturel skanning (CT eller MR-skanning), undersøgelse af kognitive funktioner, vurdering af dagligdags funktionsniveau samt adfærdsmæssige og psykiske symptomer f.eks. med validerede skalaer. Hos en del patienter vil der være behov for yderligere undersøgelser inklusive analyser af CSV, hjerne ¹⁸F- fluordeoxyglukose-positronemissionstomografi (PET) (glukosemetabolisme), amyloid-PET og udvidet neuropsykologisk undersøgelse, f.eks. ved tidlig debut af kognitiv svækkelse, hastig progression, diagnostisk usikkerhed, ukarakteristisk forløb eller symptomer eller meget milde symptomer [3].

CEREBROSPINALVÆSKEBIOMARKØRER VED UDREDNING FOR DEMENS

De CSV-biomarkører, der anvendes ved mistanke om neurodegenerative tilstande er betaamyloid (aβ), fosforyleret tau (p-tau), total tau (t-tau) og neurofilament light chain (NfL). Rutinemæssigt måles der altid celletal, proteinindhold, glukosekoncentration, specifik immunglobulin (Ig)G-koncentration (evt. også IgG-indeks) og albuminkoncentrationen. Ved klinisk mistanke om andre sygdomme kan der suppleres med måling af f.eks. oligoklonale bånd og specifikke antistoffer samt foretages en cytologisk undersøgelse og flowcytometri samt måling af neuroinfektiøse markører (f.eks. hiv-1-RNA, syfilisantistoffer og borreliaantistoffer).

CEREBROSPINALVÆSKEBIOMARKØRER VED NEURODEGENERATIVE DEMENSSYGDOMME

I modsætning til aβ- og p-tau-koncentrationerne, som er relativt specifikke for Alzheimers sygdom (AD), er t-tau- og NfL-koncentrationen uspecifikke markører for neurodegeneration og ses også at være forhøjet ved andre tilstande såsom multipel sklerose (MS) og cerebrovaskulær sygdom [4]. AD forstås i tiltagende grad som en klinisk-biologisk sygdomsenhed, hvor den underliggende patofysiologi tager udgangspunkt i amyloidkaskadehypotesen. Dvs. hvor kortikale aflejringer af aβ sker som en tidlig og nødvendig begivenhed i patofysiologien (op til 30 år før symptomerne) og senere følges af tauaflejringer, hjerneatrofi og symptomer [5]. Dette afspejler sig også i de sidste nye forskningsdiagnosekriterier for AD, hvor biomarkører (aβ og tau i CSV) indgår som en central del af de diagnostiske kriterier [6-8]. Efterfølgende er der publiceret et såkaldt A(myloid)/T(au)/N(eurodegeneration) research framework, hvor AD alene (og aldeles afkoblet fra klinikken) defineres som en proteinopati [9] (Tabel 1). Dette er tænkt anvendt inden for forskning og ikke i klinikken. Selvom amyloidkaskadehypotesen er blevet underbygget af talrige observationer, er der bred enighed om, at den ikke er endegyldigt bevist, og især de senere års negative resultater fra lægemiddelafprøvningsforsøg med antistoffer rettet mod aβ har rejst fornyet tvivl om hypotesen [10].

IKKENEURODEGENERATIVE SYGDOMME MED KOGNITIV SVÆKKELSE, HVOR CEREBROSPINALVÆSKEANALYSE BIDRAGER TIL DIAGNOSTIKKEN

En række andre sygdomme kan vise sig i form af isolerede kognitive gener eller en kombination af kognitive symptomer og andre symptomer, hvor CSV-analyse kan bidrage diagnostisk. Når patienter ses i en demensudredningsklinik, kan et forhøjet antal celler i CSV være det primære, der leder mistanken hen på disse tilstande. Som udgangspunkt bør et forhøjet antal celler (eller et forhøjet proteinniveau) i CSV udløse supplerende undersøgelser herunder relumbalpunktur samt fornyede diagnostiske overvejelser. Ved isoleret proteinforhøjelse hos ældre patienter bør degenerative rygsygdomme (inklusive spinalstenose) overvejes.

Neuroinfektioner

Neuroinfektioner inkluderer neuroborreliose, neurosyfilis, tuberkulær meningoencefalitis, herpes simplex-encefalitis og progressiv multifokal leukoencefalopati. Typisk for infektionerne er, at de over uger til måneder kan have et indolent forløb, der ikke nødvendigvis leder tankerne hen på infektioner. CSV-analyse er central for diagnostik af sygdommene, der ofte kan behandles. Typisk ses en pleocytose (enten monocytær (evt. med plasmaceller) eller pleocytær) med forhøjet protein og lav glukosekoncentration (ved bakterielle infektioner).

Inflammatoriske sygdomme

Multipel sklerose (MS) er en inflammatorisk sygdom, der rammer centralnervesystemet og i sjældne tilfælde giver anledning til isolerede kognitive gener eller til, at kognitive gener er debutsymptomet [11]. Kognitive symptomer forekommer dog langt hyppigere hos disse patienter end tidligere antaget, måske hos helt op til 40-50% af patienterne afhængigt af sygdomsvarighed [12]. Det er muligt, at patienter med udiagnosticeret, langvarig MS, hvor sygdommen f.eks. ikke har givet anledning til egentlige attakker, eller hvor patienten har haft nedsat egenomsorg, kan ses i en hukommelsesklinik. I CSV kan der ses en let pleocytose (sædvanligvis ikke over 50 celler/ml), proteinforhøjelse og oligoklonale bånd. En anden, relativt sjældent forekommende, inflammatorisk/autoimmun tilstand, hvor forringede kognitive evner kan være det første symptom, er de autoimmune encefalitter, især limbiske encefalitter som anti-leucine-rich glioma inactivated 1 (LGI-1)-encefalitis, hvor debut over uger med konfabulation, konfusion og hukommelsesproblemer, ændret adfærd og psykiatriske symptomer forekommer relativt hyppigt [13]. Hvorvidt der er let til moderat lymfocytær pleocytose med evt. proteinforhøjelse eller ej, afhænger af tidspunktet i sygeforløbet samt hvilket antistof, det drejer sig om [14]. Påvisning af specifikke antistoffer i CSV er vigtig for diagnose ved alle tilstandene [15].

Maligne tilstande og følgetilstande

Ved uafklaret pleocytose eller proteinforhøjelse og kognitive symptomer bør man få mistanke om maligne tilstande, heriblandt primært og sekundært CNS-lymfom. Udredning bør inkludere cytologi og flowcytometri. Klassisk paraneoplastisk limbisk encefalitis med onkoneurale antistoffer (f.eks. anti-Hu) kan også give pleocytose og klinisk minde om anti-LGI1-encefalitis [16].

TOLKNING OG RATIONEL BRUG AF CEREBROSPINALVÆSKEBIOMARKØRER VED NEURODEGENERATIVE DEMENSSYGDOMME

Tolkning af niveauerne af aβ og p-tau skal altid ske i den rette kliniske kontekst. Patologiske aflejringer af aβ forekommer med stigende prævalens med alderen hos kognitivt raske ældre med en forekomst hos +75-årige på over 20% [17]. Ligeledes fandtes der hos patienter med sprogvarianter af frontotemporal demens (FTD), der anses for en tauopati, en næsten parallel aldersrelateret prævalens af aβ [18]. Således behøver patologisk aβ i CSV ikke at være relateret til evt. kognitive symptomer, men kan i stedet skyldes anden patologi. Som tidligere nævnt argumenterer visse forskere for, at AD bør tolkes som en proteinopati, dvs. at tilstedeværelse eller fravær af abnorme proteinaflejringer er den eneste faktor, der er betydende ift. at stille diagnosen (aβ er en nødvendig og tilstrækkelig faktor for at stille AD-diagnosen) [9]. En anden tolkning er, at aβ er en risikofaktor for udvikling af kognitive symptomer og demens (aβ er en nødvendig, men ikke tilstrækkelig faktor for at stille AD-diagnosen), da patienter med patologisk aβ-koncentration, men ingen symptomer, kan blive meget gamle uden at udvikle symptomer på AD [19]. Især ved meget milde symptomer og ved yngre patienter er det relevant at betone denne usikkerhed, og grundig biomarkørrådgivning af patienter bør udføres. Dog falder forekomsten af patologisk aβ-koncentration drastisk hos personer, der er under 70 år og ikke har kognitive symptomer, hvorfor denne biomarkør må antages at have større værdi i yngre aldersgrupper. I klinisk praksis er det mest oplagt at tolke biomarkørerne i forhold til symptomer og kliniske fund hos den enkelte patient, da dette vil være mest brugbart for patienten og relevant for de fleste patienter, der ses i demensudredningsklinikker. Et andet aspekt er, at ved f.eks. Lewy body-demens (LBD) er såkaldt dual pathology, dvs. aflejring af både aβ og α-synuklein hyppigt forekommende. LBD og AD kan klinisk være vanskelig at skelne fra hinanden, og i visse tilfælde bidrager begge patologier formentligt til symptombilledet. Ved differentialdiagnostiske overvejelser mellem AD og FTD vil normal aβ-koncentration med stor sandsynlighed udelukke AD. I det hele taget bør normal aβ-koncentration i CSV tages som et relativt sikkert tegn på, at patienten ikke har AD, hvorimod patologisk forekomst bør tolkes ud fra ovenstående betragtninger om patofysiologi etc. (Tabel 2 og Tabel 3). Det er dog vigtigt at understrege, at der i klinikken med jævne mellemrum ses AD-»fænokopier« med normal aβ-koncentration. Disse kan repræsentere såkaldt limbic-predominant age-related transactive response DNA binding protein of 43kDa (TDP-43) encephalopathy, dvs. en TDP-43-proteinopati, der kan have en amnestisk præsentation meget lig AD [20], eller det kan dreje sig om andre patologier, der rammer dele af hukommelsesnetværket, såkaldt suspected non-Alzheimer pathology [21].

Hvor man vha. koncentrationerne af aβ og p-tau kan påvise specifikke begivenheder i den formodede patofysiologiske kaskade ved AD, afspejler t-tau- og NfL-koncentrationen nedstrøms begivenheder, der i et vist omfang deles på tværs af sygdomme, dvs. den resulterende neurodegeneration. Derved bliver ændringerne mindre brugbare til differentialdiagnostik. Dog ses der oftest en væsentligt højere koncentration af NfL ved FTD end ved AD [22], og ligeledes ses NfL-niveauet også at være markant forhøjet ved atypisk Parkinsons sygdom [23]. Ved motorneuron sygdom kan NfL-niveauet være endog meget højt (f.eks. > 10.000 ng/l) [24]. ALS sammen med FTD ses i øvrigt hyppigt samtidigt hos patienter. NfL-niveauet i CSV er formentligt også forhøjet i det akutte forløb efter apopleksi. I blodet er NfL-niveauet forhøjet indtil tre måneder efter apopleksi [25] og korrelerer med småkarssygdom [26], og i samme periode kan der se fald i aβ-koncentrationen i CSV til under referenceniveauet. Ved hastigt progredierende demens og svært forhøjet t-tau-niveau bør man have mistanke om Creutzfeldt-Jakobs sygdom, men et svært forhøjet t-tau-niveau er dog langt hyppigere ved AD [27] (Tabel 2 og Tabel 3).

Sidst bør der gøres opmærksom på, at flere internationale forskergrupper har fundet stigende koncentrationer af aβ i CSV over de seneste 10-12 år, således at skillepunktet mellem normal og abnorm koncentration er flyttet fra 550 til 850-1.000 pg/ml [28]. Denne drift skyldes formentligt små ændringer i det gængse kommercielle assay, der indtil nu har været brugt i de fleste centre, også i Danmark.

NYE BIOMARKØRER

Flere lovende biomarkører er under udvikling, hvilket i fremtiden vil kunne hjælpe i diagnostikken af demenssygdomme. Dette gælder markører, der afspejler amyloid patologi og amyloide processeringsveje (kortere fragmenter af aβ og beta-secretase 1), synaptisk dysfunktion (neurogranin, synaptotagmin), inflammation og mikrogliaaktivering (TREM-2, YKL-40) og specifikke patologier (α-synuklein og TDP-43) [29]. Derudover foregår der en rivende udvikling af målingen af blodbaserede biomarkører, herunder måling af aβ-, t-tau- og p-tau-koncentration, som på sigt kan forventes delvist at erstatte CSV-analyse. Dette kræver dog yderligere analyseudvikling og validering i større forskningskohorter og efterfølgende i kliniske kohorter. Udvikling inden for blod- og CSV-biomarkører kan være med til yderligere at fremme en molekylær-diagnostisk tilgang til neurodegenerative sygdomme, kombineret med en mere datadrevet tilgang og anvendelse af systems biology[30].

KONKLUSION

CSV-analyse er en vigtig komponent ved udredning for kognitive gener og demens og kan i sjældne tilfælde være afgørende for diagnostik af visse potentielt reversible tilstande. Derudover spiller biomarkører i CSV også en vigtig rolle ved diagnostik af neurodegenerative sygdomme og er med til at øge den diagnostiske sikkerhed ved disse sygdomme. Hvis sygdomsmodificerende behandling godkendes for f.eks. AD, vil påvisning af target-molekylet for behandlingen forventeligt spille en afgørende rolle i forhold til udvælgelse af de patienter, der skal tilbydes denne behandling.

KORRESPONDANCE: Kristian Steen Frederiksen. E-mail: Kristian.steen.frederiksen@regionh.dk
ANTAGET: 18. september 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 2. november 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk