Uventet lang virkningsvarighed af muskelrelaksantia kan forebygges

Perifert virkende muskelrelaksantia ophæver muskeltonus, virker refleksdeprimerende og kan under generel anæstesi anvendes til at facilitere trakeal intubation samt forbedre de kirurgiske forhold. Muskelrelaksantias virkning skal være ophørt, inden patienten vækkes, da en postoperativ effekt, såkaldt restkurarisering, kan medføre alvorlige pulmonale komplikationer, subjektivt ubehag og nedsat muskelkraft [1]. Imidlertid kan der opstå forlænget virkningsvarighed af muskelrelaksantia pga. en række vigtige faktorer. Lang virkningsvarighed kan forlænge opvågningen på operationsstuen og kan dermed få indflydelse på afviklingen af et operationsprogram og resultere i aflysninger af operationer [2]. Det er derfor vigtigt, at både anæstesiologer og kirurger kender til de faktorer, der kan føre til forlænget virkningsvarighed.

Formålet med denne artikel er at gennemgå de vigtigste faktorer, der kan give forlænget virkningsvarighed af muskelrelaksantia og anføre forslag til, hvordan restkurarisering og forlænget opvågning kan undgås.

MUSKELRELAKSANTIAS FARMAKOKINETIK
OG FARMAKODYNAMIK

Muskelrelaksantia bindes til acetylkolinreceptoren i den motoriske endeplade og fremkalder muskelrelaksation.

Suxamethon virker som en agonist og fremkalder depolarisering af muskelcellemembranen, hvilket fører til kontraktion af de tværstribede muskelfibre. Suxamethon nedbrydes af butyrylkolinesterase i blodet og har under normale forhold kort virkningsvarighed (Tabel 1).

Nondepolariserende muskelrelaksantia (mivacurium, rocuronium, og cisatracurium) virker som kompetitive antagonister til acetylkolin, og den neuromuskulære blokade er i dette tilfælde dynamisk og afhænger bl.a. af affiniteten over for acetylkolinreceptoren samt koncentrationsforskellene mellem acetylkolin og de nondepolariserende muskelrelaksantia.

Mivacurium nedbrydes ligesom suxamethon af butyrylkolinesterase og har kortest virkningsvarighed, rocuronium udskilles via lever og nyrer og har en relativt lang virkningsvarighed, mens cisatracurium har længere virkningsvarighed end rocuronium og nedbrydes spontant i plasma ved fysiologisk pH og temperatur (Tabel 1).

REVERTERING AF DEN NEUROMUSKULÆRE BLOKADE

Rocuronium kan i løbet af kort tid (2-4 minutter) reverteres med den selektive antidot sugammadex, der indkapsler rocuronium og ophæver virkningen uafhængigt af blokadens dybde. Ligeledes kan rocuroniums virkning reverteres vha. acetylkolinesterasehæmmeren
neostigmin. Herved øges mængden af acetylkolin i
forhold til mængden af nondepolariserende muskelrelaksantia, og den neuromuskulære transmission genoprettes. Sugammadex har markant hurtigere effekt end neostigmin med forskelle på 20-60 minutter afhængig af graden af blokade [4].

Revertering med neostigmin bør først foretages, når effekten af den neuromuskulære blokade er aftagende [5]. Administration af neostigmin før dette tidspunkt forkorter ikke tiden til fuld muskelkraft er genvundet. Desuden har neostigmin en såkaldt ceiling eller begrænset effekt, hvilket betyder, at når et bestemt niveau af acetylkolin er opnået i den synaptiske kløft, vil øget dosering af neostigmin ikke give en øget mængde af acetylkolin. Inkomplet revertering ved brug af neostigmin kan desuden ses ved interaktioner med inhalationsanæstetika, aminoglykosider, calciumkanalblokkere og magnesiumsulfat samt ved respiratorisk eller metabolisk acidose. Der kan altså opstå forlænget neuromuskulær blokade efter administration af neostigmin [6].

MONITORERING AF MUSKELRELAKSANTIAS EFFEKT

Effekten af muskelrelaksantia monitoreres med en perifer nervestimulator vha. train-of-four (TOF)-stimulation, typisk af n. ulnaris, der stimuleres fire gange hurtigt efter hinanden. Dette fremkalder fire kontraktioner af m. adduktor pollicis, og responset registreres af en accelerationstransducer, der er placeret på tommelfingeren ved den hyppigst anvendt metode, acceleromyografi. Responset fra fjerde stimulus (T4) i forhold til første stimulus (T1) udgør TOF-ratioen (T4/T1= TOF-ratio). Ved TOF-ratio > 90% kan restkurarisering udelukkes.

Ved en nondepolariserende blokade bliver der frigivet mindre og mindre acetylkolin under TOF-stimulationen, fordi muskelrelaksantia hæmmer en positiv feedbackmekanisme. Resultatet er TOF-fade, hvilket ses som faldende reaktion for hver stimulation. Graden af fade er udtryk for graden af muskelrelaksation.

Ved acceleromyografi kræves der fri bevægelighed af tommelfingeren, hvilket gør metoden følsom for udefrakommende tryk, som kan føre til fejltolkning af signalet, og til at der gives mere muskelrelaksantia end nødvendigt. Hvis blokaden i så fald bliver for dyb til
revertering, må vækning af patienten udskydes.

Muskelrelaksantias interaktioner
med andre medikamina

Nondepolariserende muskelrelaksantia potenseres af inhalationsanæstetika, magnesiumsulfat, aminoglykosider, benzodiazepiner, ketamin, calciumantagonister, lokalanæstetika og akut administration af antiepileptika [7-16] (Tabel 2). Magnesiumsulfat givet efter ophør af rocuroniums virkning kan desuden inducere en ny neuromuskulær blokade [17].

Depolariserende muskelrelaksantia potenseres hos patienter, der er i fast behandling med antiepileptika. Hos patienter, der er i fast behandling med fenytoin
eller carbamazepin, kan der ses op til 40% forlænget virkningsvarighed af suxamethon [7].

Muskelrelaksantias indbyrdes interaktioner kan skabe forlænget virkningsvarighed. Administration af rocuronium efterfulgt af cisatracurium fremkalder en synergistisk virkning [16], og nondepolariserende muskelrelaksantia potenseres, hvis de gives efter ophævet virkning af suxamethon.

Muskelrelaksantias variabilitet

Farmakodynamiske studier af muskelrelaksantia, hvor patienter med komorbiditet og akutte tilstande ekskluderes, viser, at der efter en normal intubationsdosis kan ses stor variabilitet og betydelig forlænget virkning (Tabel 1) [18]. I den kliniske hverdag er det derfor sandsynligt, at forlænget virkningsvarighed blot kan skyldes variabiliteten blandt patienter.

Operationspatienter, komorbiditet
og muskelrelaksantias effekt

Kritisk syge patienters farmakokinetik medfører forlænget virkning af muskelrelaksantia, idet både fordelingsvolumen, distribution og elimination er påvirket [19-24] (Tabel 3). Hypovolæmi reducerer fordelingsvolumen, der medfører en højere koncentration af muskelrelaksantia [19], ligesom nedsat cardiac output vil reducere eliminationen i form af nedsat blodgennemstrømning til nyrer og lever.

Hos svært nyresyge patienter (kreatinin-clearance
< 80 ml/min) ses mere end en halvering af den renale udskillelse af rocuronium [20] og ved levercirrose ses forlænget virkningsvarighed af nondepolariserende muskelrelaksantia på op til 25% [21].

Hvis kernetemperaturen falder 2-3 °C, kan der ses fordoblet virkningsvarighed [22, 23] af nondepolariserende muskelrelaksantia.

Elektrolytforstyrrelser som hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokalcæmi potenserer virkningen af nondepolariserende muskelrelaksantia, ligesom respiratorisk acidose og metabolisk alkalose medfører forlænget virkningsvarighed af nondepolariserende muskelrelaksantia [19].

Varigheden af infusion af muskelrelaksantia kan give forlænget virkningsvarighed. For rocuronium skyldes dette sandsynligvis en ophobning i plasma efter længere tids infusion, idet lever og nyrers udskillelsesevne med tiden overstiges [23]. Hos intensivpatienter kan effekten være udtalt med op til syv døgns virkningsvarighed af nondepolariserende muskelrelaksantia, der er blevet administreret i mindst to døgn.

Myasthenia gravis forårsager uforudsigelig effekt af muskelrelaksantia, idet antistoffer blokerer og destruerer acetylkolinreceptorerne, hvorved der opstår en neuromuskulær transmissionsdefekt.

Nedsat butyrylkolinesteraseaktivitet kan medføre betydelig forlænget virkningsvarighed af suxamethon og mivacurium, og især genetisk betinget nedsat aktivitet medfører hhv. tre og otte timers virkningsvarighed [25], hvilket er forlængelse med mere end en faktor 10. Ved overdosering af suxamethon f.eks. ved gentagne boli eller nedsat hydrolyse kan der imidlertid udvikles såkaldt fase 2-blokade, hvor der ses fade ligesom ved en nondepolariserende blokade. Neuromuskulær monitorering af en depolariserende blokade kan derved være medvirkende til, at der diagnosticeres forlænget virkning eller overdosering. Medikamina, der hæmmer
butyrylkolinesteraseaktiviteten, kan forlænge virkningsvarigheden af mivacurium og suxamethon; f.eks. fremkalder bambuterol, der er en bronkodilaterende beta 2-agonist, 3-4 gange forlænget virkningsvarighed af suxamethon. Lav butyrylkolinesteraseaktivitet ses også fysiologisk, under graviditet og ved bl.a. cancersygdomme, leversygdomme og nyresygdomme [25]. Således kan der selv efter korte kirurgiske indgreb med anvendelse af enten mivacurium eller suxamethon forekomme betydelig restkurarisering. Samlet set opstår uventet lang virkningsvarighed hyppigst, når flere faktorer er til stede, hvilket både kan være forhold vedrørende patienten og iatrogene elementer.

RESTKURARISERING OG FORLÆNGET
OPVÅGNING KAN UNDGÅS

Flere metoder kan forhindre restkurarisering og forlænget opvågning [5].

For det første reducerer objektiv neuromuskulær monitorering (TOF-monitorering) forekomsten af restkurarisering, hvis anæstesilægen sikrer sig en stabil TOF-ratio > 0,9. I et dansk studie har man påvist, at ved brug af TOF-monitorering kan forekomsten af restkurarisering reduceres fra 16% til 3% [26]. Kliniske test som normal tidalvolumen, bidekraft, håndtryk og patientens evne til at løfte hovedet kan ikke bruges til udelukkelse af restkurarisering. Monitoreringen kan optimeres ved brug af en håndadaptor eller tapning af de fire ulnare fingre til armbrættet, ligesom systematisk oplæring af anæstesipersonalet i korrekt brug af neuromuskulær monitorering kan reducere forekomsten af forlænget virkning og restkurarisering [27].

For det andet skal der foretages sufficient revertering med enten neostigmin eller sugammadex, når
patienten er klar til vækning, men TOF < 0,9. Både tidspunktet for revertering og valg af dosis skal ske i henhold til responset fra nervestimulatoren.

For det tredje anbefales det at titrere dosis af muskelrelaksantia ud fra det objektive respons fra nervestimulatoren og at reducere bolusdosis ved risiko for en medicinsk interaktion.

Peroperativt bør anæstesilægen korrigere elektrolytforstyrrelser, pH-værdi, hypovolæmi og mindske hypotermi, inden patienten vækkes. Hos patienter med
påvirket lever- og nyrefunktion anbefales brug af cisatracurium, da dette nedbrydes organuafhængigt i plasma ved fysiologisk pH-værdi og temperatur, alternativt at reducere dosis af rocuronium allerede ved anæstesiindledningen. Hos patienter, der har homozygote butyrylkolinesterasevarianter, anbefales det at undlade at benytte mivacurium og suxamethon og i stedet bruge enten cistatracurium eller rocuronium. Hos patienter med myasthenia gravis kan der ved behov for muskelrelaksantia anvendes rocuronium og revertering med sugammadex [28].

Forekomsten af restkurarisering i Danmark er på op til 16% [26]. Restkurarisering er en alvorlig tilstand, der medfører risiko for aspiration, hypoksi, luftvejskollaps og forlænget ophold på opvågningsafsnittet [29]. Rationel brug af muskelrelaksantia kræver, at kirurgen og anæstesiologen løbende orienterer hinanden om operationens tidshorisont, graden af neuromuskulær blokade og vurderingen af kirurgiske forhold – også når de er optimale [30]. Herved kan risikoen for restkurarisering reduceres, ligesom forsinkelser i afviklingen af operationsprogrammet kan undgås.

KONKLUSION

Forlænget virkningsvarighed af muskelrelaksantia har stor klinisk betydning for både patienten og organiseringen af operationsprogrammet. Objektiv neuromuskulær monitorering, titrering af muskelralaksantia ud fra graden af blokaden og korrekt revertering kan oftest forebygge begge problemstillinger.

KORRESPONDANCE: Matias Vested Madsen.
E-mail: matias.vested.madsen@regionh.dk

ANTAGET: 12. august 2015

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 16. november 2015

Interessekonflikter: