Akademisk afhandling
β-amyloid blocks the nicotione α7 acethylcholine receptor function in vivo
19. jun. 2009
2 min.
Ph.d.-afhandlingen udgår fra Anatomisk Institut, Aarhus universitet. Alzheimers sygdom (AD) er karakteriseret ved ændret metabolisme af amyloid precursor protein (APP), hvilket fører til en øget produktion af β -amyloid (Ab). Ved høje in vivo-koncentrationer agregerer Aβ og danner de såkaldte senile plaques i hjernen. Denne mekanisme menes at være hovedårsagen til AD.
Vi undersøger her, hvilke funktionelle konsekvenser kronisk overproduktion af Aβ har på den del af nervesystemet, der anvender acetylkolin, med særligt fokus på Aβ -interaktion med den for kognitionen vigtige undergruppe af nikotinreceptorer kaldet alfa 7 (α7 nAChR). I forsøgene benyttes den transgene (TG) mus (APPSWE/PS1Δ E9). I immunhistokemiske analyser er det påvist, at Aβ binder sig med høj affinitet til α7 nAChR in vitro.
Den selektive α7 nAChR agonist (SSR180711) fremmer koncentrationsevnen hos normale individer. Det er påvist, at SSR180711 øger udtrykket af Fos, som er genproduktet af C-fos i nucleus accumbens hos normale mus. Fos er en biomarkør for neuronal aktivitet. Vi viser, at SSR180711 resulterer i et højt udtryk af C-fos i nucleus accumbans hos normale mus og ikke har nogen effekt hos Tg-mus. Vi har yderligere undersøgt om aktivering af α7 nAChR kan ændre long-term potentiation (LTP). Dette er gjort ved at teste effekten af SSR180711 hos normale og Tg-mus. Vores resultater viste, at nikotin eller SSR180711 kunne øge udtrykket af LTP hos normale mus og ikke havde nogen effekt hos Tg-mus. Dette kunne være et resultat af, at der er færre neuroner og synapser hos Tg-mus. Stereologiske undersøgelser har dog vist, at Tg-mus har et uændret antal af neuroner i CA-1 i forhold til Wt-dyr. Ligeledes har Tg-mus også et uændret antal synapser i CA-1 i forhold til Wt-dyr.
Den overordnede konklusion er, at Aβ interagerer med α7 nAChR i hjernen, og at denne interaktion helt eller delvist blokerer receptoren. Data indikerer yderligere, at α7 nAChR spiller en vigtig rolle ved AD, og at man i fremtidige kliniske studier, hvori der testes α7 nAChR-agonister til AD, bør tage højde for mængden af Aβ i patienternes nervesystem.