Vaccination af personer, der modtager immunsuppressiv behandling

Vaccination af immunkompromitterede personer udgør en væsentlig klinisk udfordring på grund af den betydelige heterogenitet blandt de underliggende sygdomme og tilstande, der kan føre til immunsuppression. Disse patienter, som er blandt de mest sårbare over for infektionsrelateret morbiditet og mortalitet, har desuden ofte svært ved at opnå et tilstrækkeligt immunrespons på vacciner, og de er vanligvis ekskluderet fra kliniske vaccinestudier [1]. Flere studier indikerer, at vaccinedækningen blandt immunsupprimerede patienter ofte er lav [2]. I denne artikel gennemgår vi de generelle aspekter vedrørende vaccination af patienter, der enten er under eller skal påbegynde immunsupprimerende behandling, og diskuterer problemstillingen ud fra et tværfagligt perspektiv.

Generelle aspekter

Hvad er immunsuppression, og hvordan graderes det?

Immunkompromitterede individer er en heterogen gruppe, som inkluderer personer med både primære og sekundære immundefekter. Sekundære immundefekter omfatter også iatrogen immunsuppression, som opstår som følge af immunmodulerende eller -supprimerende behandling.

Anvendelsen af immunsupprimerende lægemidler er udbredt på tværs af mange medicinske specialer. Disse lægemidler har revolutioneret behandlingen af mange sygdomme, men medfører samtidig en øget infektionsrisiko [3]. Derfor er infektionsforebyggelse essentiel, hvor screening for tidligere eller latente infektioner og relevant vaccination udgør væsentlige tiltag.

Nogle af de mest almindelige immunsupprimerende grupper af lægemidler er vist i Figur 1. Immunsupprimerende lægemidler virker på forskellige dele af immunsystemet og kan være forbundet med specifikke infektionsrisici. F.eks. er der observeret en øget forekomst af bakterielle infektioner og svampeinfektioner ved steroidbehandling, virale infektioner ved thiopurinbehandling og en øget risiko for reaktivering af latent tuberkulose ved behandling med anti-TNF-α [3, 4]. Disse sammenhænge er komplekse, da mange af lægemidlerne påvirker flere immunologiske mekanismer, herunder det innate, cellemedierede og/eller humorale. Derfor bør infektionsforebyggende tiltag såsom vaccination vurderes før behandlingsstart.

Den individuelle infektionsrisiko afhænger af balancen mellem eksponering for mikroorganismer og graden af immunsuppression [5]. De enkelte lægemidler kan inddeles i lav og moderat-høj immunsuppression [6], baseret på infektionsrisikoen [7]. Den samlede grad af immunsuppression kan være vanskelig at vurdere, men vigtige faktorer inkluderer alder, komorbiditet, infektionshistorik samt lægemiddelvalg (Figur 1). Det bemærkes, at ved behandling med systemiske glukokortikoider anses doser på ≥ 20 mg prednisolon i ≥ 2 uger for at være højdosisbehandling, der inducerer moderat-svær immunsuppression. I et nyligt studie har man påvist en sammenhæng mellem højdosis glukokortikoidbehandling og et nedsat serologisk vaccinerespons [8] (Figur 1).

Typer af vacciner og strategier

Her fokuserer vi på aktiv immunisering ved vaccination i forbindelse med immunsuppression, mens indikation for passiv immunisering, herunder infusion af antistoffer, ikke bliver omtalt.

Figur 2 giver et overblik over principperne bag de forskellige vaccineteknologier, deres fordele og ulemper samt eksempler på vacciner [6], tilpasset den danske kontekst. En central målsætning ved vaccineudvikling er at opnå en optimal balance mellem immunogenicitet (immunrespons) og reaktogenicitet (bivirkninger). Immunogeniciteten af en vaccine kan øges ved forskellige principper, herunder ved at benytte en vaccineteknologi, der simulerer naturlig infektion, øge antigenindholdet, tilføje et adjuvans med henblik på at stimulere et stærkere CD4-respons eller konjugere vaccineantigenet til et kraftigere antigen. I visse tilfælde kan en kombination af flere strategier anvendes for at optimere immunresponset (Tabel 1) [9-11].

Vacciner er generelt sikre og effektive, også hos immunsupprimerede

Generelt må levende svækkede vacciner undgås hos immunsupprimerede, da de kan medføre alvorlig sygdom, hvilket er veldokumenteret i tilfælde som f.eks. gul feber-vaccination [12]. Derimod anses inaktiverede vacciner for at være sikre, selv om immunresponset ofte er svækket, sammenlignet med hvordan det er for immunkompetente individer [13]. Vaccination af patienter med autoimmune sygdomme er ligeledes sikker, herunder anvendelse af inaktiverede vacciner hos immunsupprimerede [13]. I særlige tilfælde kan levende vacciner dog overvejes efter en grundig individuel risikovurdering i samråd mellem den behandlende specialist og infektionsmediciner.

I de fleste RCT’er inkluderes immunsupprimerede patienter ikke, hvilket begrænser evidensen for sikkerhed og klinisk effekt i denne gruppe [1]. Meget af den tilgængelige viden om denne patientgruppe stammer fra studier, der anvender serumantistofniveauer som surrogatmarkør for beskyttelse. Dog har flere studier vist, at vaccination af immunsupprimerede patienter kan reducere risikoen for hospitalsindlæggelser, hvilket er bedst dokumenteret under COVID-19-pandemien [14, 15].

Tidligere har der været bekymring for, at den immunaktivering, som vacciner medfører, kunne udløse attak ved multipel sklerose (MS), øge risiko for afstødningsreaktion hos organtransplanterede og graft versus host-sygdom hos stamcelletransplanterede, føre til opblussen i inflammatorisk tarmsygdom eller aktivitet i autoimmun sygdom. Der er imidlertid ikke fundet evidens for en association mellem vacciner og opblussen i noninfektiøse inflammatoriske sygdomme eller afstødningsreaktioner [16, 17]. F.eks. konkluderede en europæisk konsensusbaseret oversigt, at vacciner, herunder levende svækkede vacciner, ikke er forbundet med øget rate af MS-attakker [18]. Generelt bør bekymringer om bivirkninger eller nedsat effektivitet ikke føre til, at immunsupprimerede eller deres behandlende læge fravælger inaktiverede vacciner.

Immunogeniciteten af vacciner hos immunsupprimerede er generelt sparsomt belyst, dog er COVID-19-vacciner nogle af de bedst undersøgte vacciner [15, 19]. Studier har vist, at serokonverteringsraten efter vaccination mod COVID-19 afhænger af typen og graden af immunsuppression [20]. Organtransplanterede og patienter i anti-CD20-behandling har lave serokonverteringsrater, mens patienter med reumatologiske sygdomme og inflammatorisk tarmsygdom genererer bedre respons med variation afhængig af bl.a. behandling. Andre vacciner, f.eks. den adjuverede rekombinante herpes zoster-vaccine, har vist sig effektiv og immunogen hos immunsupprimerede patienter, herunder dem, der har gennemgået allogen stamcelletransplantation [21]. Selv om vaccineimmunogenicitet kan være nedsat hos immunsupprimerede, gælder princippet, at et reduceret respons på inaktiverede vacciner er bedre end intet respons. Gentagne vaccinationer kan også øge responset, som bl.a. er set efter den fjerde COVID-19-vaccination hos patienter med hæmatologisk cancer og solid cancer [15, 22].

Timing og ansvarsfordeling ved vaccination før immunsuppression

Timing af vaccination i forhold til immunsuppression er vigtig af hensyn til sikkerhed og effekt (Tabel 2) [23]. I visse kliniske situationer kan levende svækkede vacciner være indicerede før opstart af immunsuppression. Dette gælder f.eks. hos MS-patienter uden påviselige varicella-zoster-antistoffer, der skal behandles med sphingosin-1-phosphat-hæmmere. MFR-serologi kan også være relevant efter individuel vurdering med henblik på at guide vaccination [24].

Rådgivning om rejsevaccination hos immunsupprimerede kan være særligt udfordrende, især ved rejser til gul feber-endemiske områder [25]. Patienten bør opfordres til at gennemgå sine rejseplaner og påbegynde relevant vaccination inden start på immunsupprimerende behandling. Lægens rolle er at vejlede patienten i, om en udsættelse eller pause i behandlingen er mulig/tilrådelig, eller om man skal afholde sig fra dette på grund af risiko for progression af grundsygdommen. Afstår man fra gul feber-vaccination, er det væsentligt at huske, at der er mulighed for en medicinsk undtagelsesattest ved krav om vaccination.

Immunsupprimerede personer tilbydes gratis årlig influenza- og COVID-19-vaccination, som de selv skal bestille tid til. Det er afgørende, at patienten bliver vaccineret i sæsonen, og hvis muligt, at vaccinationen gennemføres uden for den periode, hvor immunsuppressionen forventes at være mest accentueret (e.g. lymfopeni hos patienter i kemoterapiforløb), for at opnå et tilstrækkeligt immunologisk respons. F.eks. anbefaler American Society for Clinical Oncology, at sæsonvacciner kan gives samtidig med kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, og fraråder at ændre tidspunktet for vaccination, da det kan resultere i mistede immuniseringsmuligheder. Derudover har de mulighed for klausuleret tilskud til visse vacciner [26]. Reglerne for tilskud kan og vil formentlig ændre sig, men f.eks. patienter, som er over 50 år og har inflammatorisk reumatologisk sygdom, kan for nuværende få klausuleret tilskud til vaccination mod herpes zoster [26].

Diskussion

Antallet af immunsupprimerede personer er steget markant de seneste årtier. Nyligt publicerede data fra USA estimerer en stigning i prævalens fra 2,7% til 6,6% over en otteårig periode [27]. Disse patienter har en øget risiko for infektioner. COVID-19-pandemien tydeliggjorde denne problemstilling, hvilket medførte, at flere grupper af immunsupprimerede blev prioriteret med hensyn til adgang til vaccination, antiviralbehandling og monoklonale antistoffer for at reducere risikoen for alvorlige sygdomsforløb [28].

At lægge en vaccinationsstrategi for patienter, der er i eller skal påbegynde immunsupprimerende behandling, kan være kompleks. Internationale retningslinjer [23] understreger både vigtigheden af vaccination, og at det er et fælles ansvar blandt behandlere på tværs af specialer [23]. En central udfordring er at identificere de patienter, der skal påbegynde immunsupprimerende behandling, så vaccination kan iværksættes i tide. Barrierer for vaccination varierer og inkluderer manglende viden om tilskud, utilstrækkelig kommunikation mellem sektorer samt logistiske og økonomiske udfordringer [29]. Da disse patienter typisk er i tæt kontakt med sundhedsvæsenet, eksisterer der en oplagt mulighed for information og forebyggelse.

En struktureret tværfaglig tilgang til vaccination af immunsupprimerede individer kan forbedre vaccinationsdækningen markant [2]. Erfaringen fra vaccinationsklinikker for organtransplanterede patienter i Danmark er, at etablering af en dedikeret infrastruktur kan understøtte en effektiv vaccinationsindsats [2]. Andre tiltag, f.eks. at informere patienterne om tilskudsberettigede vacciner og elektroniske påmindelser, kan være effektive redskaber, især da personer under 65 år med kroniske sygdomme ikke automatisk indkaldes til vaccination [30].

Spørgsmålet om vaccinernes effektivitet og cost-benefit af en vaccineindsats er centralt i diskussionen. Eftersom disse patienter ofte ekskluderes fra firmasponsorerede RCT’er og registreringsstudier [1], bygger evidensen for vaccinationseffekt primært på mindre kohortestudier, hvor statistisk styrke og generaliserbarhed kan være begrænset. Populationens heterogenicitet vanskeliggør også generaliserbarheden. Derfor er en nuanceret tilgang til vurdering af vaccinationsffekten hos immunsupprimerede nødvendig. Separate RCT’er for hver immundefekttilstand er metodologisk og logistisk udfordrende, men bredt inkluderende RCT’er med stratificerede analyser efter immundefektens type og sværhedsgrad vil være en mulig løsning.

Traditionelt har fokus været på serumantistoffer som markør for beskyttelse, men en bredere tilgang, der også inddrager T-cellemedieret immunitet og slimhindeimmunitet, vil sandsynligvis forbedre vores forståelse af vaccineinduceret beskyttelse og dermed optimere vaccinationsstrategierne.

Flere faglige selskaber har udarbejdet vaccinationsretningslinjer, der er tilgængelige via deres respektive hjemmesider. En samlet national strategi kan være med til at øge opmærksomheden om vaccination af denne patientgruppe og sikre, at immunsupprimerede patienter på tværs af alle specialer modtager den rette information og det relevante vaccinationstilbud uanset behandlingssted. En struktureret, systematisk og tværfaglig tilgang vil reducere forekomsten af vaccineforebyggelige sygdomme og samtidig forbedre livskvaliteten for denne sårbare patientgruppe.