Venøs tromboembolisk sygdom ved COVID-19

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) blev beskrevet første gang i december 2019 i Wuhan, Kina [1]. Siden da har coronavirus disease 2019 (COVID-19)-pandemien udviklet sig til en verdensomspændende sundheds- og samfundskrise.

COVID-19 er en dråbebåren virusinfektion, som manifesterer sig i form af feber, muskel- og ledsmerter samt træthed, dyspnø og tør hoste [1, 2]. Svær diarré og opkastninger er ligeledes hyppigt [2]. Det kliniske forløb ved COVID-19 varierer betydeligt [3]; 81% har mild infektion, 14% har behov for indlæggelse på sengeafsnit, og hos 5% er forløbet kritisk med behov for intensiv terapi, helt overvejende pga. et svært og akut hypoksisk lungesvigt [4]. Disse tre patientkategorier vil i det følgende blive betegnet som henholdsvis ikkeindlagte, ikkeintensivt indlagte samt intensivt indlagte patienter med COVID-19. COVID-19-sygdom, hvor intensiv terapi er påkrævet, vurderes som kritisk sygdom.

Patienter, som er indlagt pga. COVID-19, har adskillige risikofaktorer for at udvikle venøs tromboemboli (VTE). Svær infektion øger i sig selv risikoen for VTE, og det samme gør komplikationer i forbindelse med COVID-19 som dehydrering, immobilisering og respiratorisk svigt med behov for sedering [5]. Indlagte patienter med COVID-19 er desuden primært ældre (> 60 år) med kroniske lidelser, herunder overvægt [2]; karakteristika, der alle er associeret med en øget risiko for VTE under indlæggelse [5].

I denne artikel gives en oversigt over den nuværende viden om VTE hos patienter med COVID-19. Med udgangspunkt i en national retningslinje fra Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase [6] diskuteres indikationen for tromboseprofylakse hos denne patientgruppe.

PATOFYSIOLOGI VED COVID-19-ASSOCIEREDE KOAGULATIONSÆNDRINGER

Biokemisk ses der ved indlæggelseskrævende COVID-19 ændring i koagulationen i en protrombotisk retning. Der er således påvist signifikant højere niveauer af fibrin D-dimer og fibrinogen hos kritisk syge patienter med COVID-19 end hos raske [7, 8]. Tromboelastometri viser ligeledes en udtalt protrombotisk profil hos kritisk syge patienter med COVID-19 [9]. Resultaterne af foreløbige studier tyder på, at disse koagulationsændringer resulterer i øget risiko for VTE [9] og muligvis er korreleret til både sværhedsgrad og mortalitet ved COVID-19 [7, 10-12].

SARS-CoV-2 synes umiddelbart ikke i sig selv at have protrombotiske egenskaber [10]. Som ved andre svære infektionssygdomme formodes koagulationsændringerne ved kritisk COVID-19 at opstå sekundært til det udtalte inflammatoriske respons [13]. Mekanismen er uafklaret, men formodes at inkludere følgende komponenter (Figur 1): 1) eksponering for et stort virus load, 2) binding af virus til alveolære celler, myocytter og endotelceller, 3) omfattende alveolær og endotelial skade/dysfunktion med mikro- og makrovaskulær vasokonstriktion, herunder pulmonal vasokonstriktion som følge af nedsat ventilation, samt 4) blotlæggelse af subendotelial vævsfaktor medførende aktivering af koagulationen [14, 15]. Et kompromitteret primært immunrespons pga. f.eks. eksisterende komorbiditet og høj alder vil føre til et højere virus load og deraf sværere inflammation ved COVID-19 [14, 15].

VENØS TROMBOEMBOLISK SYGDOM HOS COVID-19-PATIENTER

Den første peer-reviewed, engelsksprogede kasuistik, hvor man rapporterede om lungeemboli som en mulig komplikation i forbindelse med COVID-19, blev publiceret den 30. marts 2020 [16]. Siden da er der publiceret adskillige kasuistikker samt en række mindre patientopgørelser, primært fra Vesteuropa, hvori der rapporteres om trombotiske komplikationer, især VTE, men også arteriel tromboemboli, ved COVID-19 [12, 17-22] (Tabel 1). Forekomsten af VTE hos ikkeindlagte patienter med COVID-19 er ikke beskrevet.

Ikkeintensivt indlagte patienter med COVID-19

Viden om hyppigheden af symptomatisk VTE hos indlagte patienter med COVID-19 uden for intensivt regi er begrænset til tre opgørelser. I to studier fra hhv. Holland (n = 124) og Italien (n = 314) rapporteres om en hyppighed af VTE under indlæggelse med COVID-19 på ca. 4% trods udbredt brug af tromboseprofylakse (Tabel 1) [12, 23]. I en amerikansk population fandtes blot tre VTE-tilfælde blandt 263 patienter, der havde COVID-19 (ukendt andel i tromboseprofylakse) og var indlagt på sengeafsnit, svarende til en hyppighed på 1% [2].

Intensivt indlagte patienter med COVID-19

I en kinesisk population af intensivt indlagte patienter med COVID-19, hvoraf ingen modtog farmakologisk tromboseprofylakse, udviklede 25% dyb venøs trombose under indlæggelsen [19]. I europæiske studier med patienter med COVID-19, som var indlagt i intensivt regi, er der rapporteret om hyppigheder af symptomatisk VTE under indlæggelse på 8-35% trods tromboseprofylakse (Tabel 1) [12, 17, 18, 21-23]. I en opgørelse fra USA fandt man en VTE-hyppighed blandt intensivt indlagte patienter med COVID-19 på 8% (andel i tromboseprofylakse ikke angivet) [2].

VTE er en hyppigt forekommende komplikation hos patienter, som er indlagt i intensivt regi [5]. Om den observerede forekomst af VTE hos kritisk syge patienter med COVID-19 overstiger, hvad der observeres hos lignende patienter, er vurderet i to af ovennævnte studier (Tabel 1). I Helms et al [17] sammenlignes forekomsten af VTE hos kritisk syge patienter med COVID-19 med forekomsten blandt propensity score-matchede historiske kontrolpersoner, som var indlagt på et intensivt afsnit pga. hypoksisk lungesvigt af anden årsag end COVID-19. Forekomsten af VTE, og særligt lungeemboli, blandt patienter med COVID-19 var signifikant højere end blandt kontrolpersonerne, 12% vs. 5%. Poissy et al [18] fandt en hyppighed af lungeemboli på 21% blandt kritisk syge patienter med COVID-19. Til sammenligning var hyppigheden af lungeemboli blandt kritisk syge patienter, som var indlagt på samme intensivafdeling i den tilsvarende kalenderperiode året før, på 6%, og blandt alle intensivt indlagte influenzapatienter i 2019 var den på 8%.

FARMAKOLOGISK TROMBOSEPROFYLAKSE VED COVID-19

Mængden af retningslinjer og konsensusdokumenter fra internationale og nationale videnskabelige selskaber og eksperter vedrørende den kliniske håndtering af det protrombotiske element af COVID-19 er allerede betydelig [10, 24-29]. Evidensen, som disse er baseret på, er begrænset til hastigt publicerede opgørelser af relativt små patientpopulationer, ofte uden relevante kontrolgrupper. Samlet set er den aktuelle viden om COVID-19-associeret VTE beskeden, og den optimale tromboseprofylaktiske strategi må derfor anses som værende uvis.

Anbefalinger vedrørende tromboseprofylakse hos patienter med COVID-19 er ikke konsistente på tværs af de publicerede retningslinjer [10, 24-29]. Af retningslinjerne fremgår dog en gennemgående opfattelse af, at der er et større behov for tromboseprofylakse hos patienter, som er indlagt pga. COVID-19, end vanligt hos indlagte og kritisk syge patienter, og at blødningskomplikationer ikke er en fremtrædende problemstilling, ej heller i forbindelse med farmakologisk tromboseprofylakse [10, 17]. Samlet set synes dette at retfærdiggøre en mere aggressiv tromboseprofylaktisk strategi hos patienter med COVID-19 end vanligt. De konkrete anbefalinger i Tabel 2 vedrørende tromboseprofylakse til patienter, som er COVID-19-positive, er baseret på forfatternes vurdering af den litteratur, der for nuværende er tilgængelig på området, sat i en dansk kontekst. Anbefalinger vedrørende patienter, der allerede er i antikoagulerende behandling på indlæggelsestidspunktet, er angivet i Tabel 3. Andre patientspecifikke problemstillinger som f.eks. nedsat nyrefunktion eller igangværende trombocythæmmende behandling er dækket i den føromtalte retningslinje [6].

Ikkeindlagte patienter med COVID-19

VTE-risikoen ved ikkeindlæggelseskrævende forløb af COVID-19 kendes endnu ikke. I de tilgængelige retningslinjer anføres det, at tromboseprofylakse kan overvejes ved særligt høj risiko qua øvrige risikofaktorer som f.eks. aktiv cancer [10, 29]. I retningslinjen fra Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase anbefaler vi, for nuværende, ikke tromboseprofylakse til ikkeindlagte patienter, som er COVID-19-positive. Dette er primært baseret på, at risikoen for COVID-19-associeret VTE synes at være stærkt associeret til sværhedsgrad af sygdommen [12, 13].

Ikkeintensivt indlagte patienter med COVID-19

Forekomsten af VTE på 4% under indlæggelse trods tromboseprofylakse som rapporteret i de to europæiske studier [12, 23], overstiger betydeligt 90-dagesrisikoen på 1,3%, der tidligere er rapporteret for medicinsk indlagte patienter i tromboseprofylakse pga. høj estimeret VTE-risiko [30]. Både American College of Cardiology [29] og World Health Organization [24] anbefaler tromboseprofylakse til alle indlagte syge med COVID-19. I øvrige retningslinjer anbefales tromboseprofylakse til ikkeintensivt indlagte patienter med COVID-19 efter risikostratificering iht. vanlige retningslinjer for medicinsk indlagte patienter [10, 25-28]. På baggrund af den nuværende viden, hvor indlagte patienter med COVID-19 overordnet set synes at have en højere risiko for trombose end vanligt og uden særlig blødningsrisiko, finder vi det acceptabelt at anvende en lavere tærskel for tromboseprofylakse end vanligt til medicinske patienter (Tabel 2).

Intensivt indlagte patienter med COVID-19

I de tilgængelige retningslinjer anbefales farmakologisk tromboseprofylakse i standard profylaksedoser til alle intensivt indlagte patienter med COVID-19 (ligesom til andre patienter, som er indlagt i intensivt regi) med mulighed for dosisøgning hos visse patientgrupper (f.eks. overvægtige) [10, 24-29]. Erfaringerne med tromboseudvikling trods tromboseprofylaktisk behandling hos kritisk syge patienter med COVID-19 har på flere europæiske centre ført til empirisk dosisøgning af lavmolekylært heparin (LMH) fra profylaksedoser til rutinemæssigt brug af intermediære eller terapeutiske doser [12, 21-23]. På baggrund af de rapporteringer, der indtil videre er blevet delt fra europæiske populationer, som ligner den danske, finder vi det relevant at behandle intensivt indlagte patienter med COVID-19 i Danmark med højere doser af LMH end vanligt, dog under hensyntagen til blødningsrisiko og nyrefunktion (Tabel 2).

DISKUSSION

COVID-19-pandemien breder sig for hurtigt til, at evidensen kan følge med. På trods af at pandemien har fjernet mange af de tidsbarrierer, man vanligt møder i forskning, tager planlægning, gennemførelse og rapportering af studier tid. Man har derfor set sig nødsaget til at handle på evidens af lavere niveau, end hvad vi er vant til i evidensbaseret medicin [13]. Som eksempel kan nævnes International Society of Thrombosis and Hemostasis’ retningslinje for klinisk håndtering af koagulationsforstyrrelser hos patienter med COVID-19 [26], der blev publiceret to uger før den første opgørelse af hyppigheden af VTE blandt patienter med COVID-19 [19]. Ligeledes fylder kliniske erfaringer [21], ekspertudsagn [10] samt ikke-peer-reviewed litteratur mere end vanligvis i evidensbaseret praksis. Randomiserede, kliniske forsøg med tromboseprofylakse i forskellige regimer til patienter med kritisk COVID-19 er i gang [13, 23], og epidemiologiske studier af højere kvalitet end de få aktuelle kliniske studier må også forventes at være tilgængelige snart. Indtil da må vi lade os guide på anden vis og være klar til potentielt at ændre praksis, efterhånden som evidensbasen vedrørende VTE og tromboseprofylakse ved COVID-19 øges.

KONKLUSION

Baseret på de til dato publicerede erfaringer med kritisk syge patienter med COVID-19, hvor der samlet beskrives en patientpopulation med høj tromboserisiko og lav blødningsrisiko, anbefales tromboseprofylakse med LMH i standarddoser eller intermediære doser til alle patienter, som er indlagt pga. COVID-19. Retningslinjerne for tromboseprofylakse ved COVID-19 vil potentielt ændres, efterhånden som vores viden øges. Opdaterede retningslinjer vil til enhver tid kunne findes på hjemmesiden for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase [6].

KORRESPONDANCE: Maja Hellfritzsch. E-mail: mmhellfritzsch@health.sdu.dk ANTAGET: 19. maj 2020 PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 1. juni 2020 INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk LITTERATUR: Findes i artiklen på Ugeskriftet.dk