Content area

|
|

Venøs tromboembolisk sygdom ved COVID-19

Forfatter(e)

Maja Hellfritzsch1, 2, Thomas Kümler1, 3, Anette Tarp Hansen1, 4, Mariann Tang1, 5, 6, Kasper Gymoese Berthelsen1, 7, Annette Dam Fialla1, 8, Anita Sylvest Andersen1, 9, Peter Kampmann1, 10 & Anne-Mette Hvas1 ,6, 11

1) Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, 2) Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, 3) Kardiologisk Afdeling, Herlev-Gentofte Hospital, 4) Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, 5) Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi, Aarhus Universitetshospital, 6) Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital, 7) Anæstesi og Intensiv, Aalborg Universitetshospital, 8) Medicinsk Gastroenterologi, Odense Universitetshospital , 9) Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Herlev-Gentofte Hospital, 10) Klinik for Blodsygdomme, Rigshospitalet, 11) Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet

Ugeskr Læger 2020;182:V05200309

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) blev beskrevet første gang i december 2019 i Wuhan, Kina [1]. Siden da har corona virus disease 2019 (COVID-19)-pandemien udviklet sig til en verdensomspændende sundheds- og samfundskrise.

Hovedbudskaber

  • Ved indlæggelseskrævende COVID-19 ses der ofte ændringer i koagulationen i protrombotisk retning.

  • Venøs tromboemboli er fundet hyppigere ved kritisk COVID-19 end ved kritisk influenza.

  • En mere aggressiv tromboseprofylakse end vanligt ved medicinsk indlæggelse formodes at være nødvendig hos patienter med COVID-19.

COVID-19 er en dråbebåren virusinfektion, som manifesterer sig i form af feber, muskel- og ledsmerter samt træthed, dyspnø og tør hoste [1, 2]. Svær diarré og opkastninger er ligeledes hyppigt [2]. Det kliniske forløb ved COVID-19 varierer betydeligt [3]; 81% har mild infektion, 14% har behov for indlæggelse på sengeafsnit, og hos 5% er forløbet kritisk med behov for intensiv terapi, helt overvejende pga. et svært og akut hypoksisk lungesvigt [4]. Disse tre patientkategorier vil i det følgende blive betegnet som henholdsvis ikkeindlagte, ikkeintensivt indlagte samt intensivt indlagte patienter med COVID-19. COVID-19-sygdom, hvor intensiv terapi er påkrævet, vurderes som kritisk sygdom.

Patienter, som er indlagt pga. COVID-19, har adskillige risikofaktorer for at udvikle venøs tromboemboli (VTE). Svær infektion øger i sig selv risikoen for VTE, og det samme gør komplikationer i forbindelse med COVID-19 som dehydrering, immobilisering og respiratorisk svigt med behov for sedering [5]. Indlagte patienter med COVID-19 er desuden primært ældre (> 60 år) med kroniske lidelser, herunder overvægt [2]; karakteristika, der alle er associeret med en øget risiko for VTE under indlæggelse [5].

I denne artikel gives en oversigt over den nuværende viden om VTE hos patienter med COVID-19. Med udgangspunkt i en national retningslinje fra Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase [6] diskuteres indikationen for tromboseprofylakse hos denne patientgruppe.

PATOFYSIOLOGI VED COVID-19-ASSOCIEREDE KOAGULATIONSÆNDRINGER

Biokemisk ses der ved indlæggelseskrævende COVID-19 ændring i koagulationen i en protrombotisk retning. Der er således påvist signifikant højere niveauer af fibrin D-dimer og fibrinogen hos kritisk syge patienter med COVID-19 end hos raske [7, 8]. Tromboelastometri viser ligeledes en udtalt protrombotisk profil hos kritisk syge patienter med COVID-19 [9]. Resultaterne af foreløbige studier tyder på, at disse koagulationsændringer resulterer i øget risiko for VTE [9] og muligvis er korreleret til både sværhedsgrad og mortalitet ved COVID-19 [7, 10-12].

SARS-CoV-2 synes umiddelbart ikke i sig selv at have protrombotiske egenskaber [10]. Som ved andre svære infektionssygdomme formodes koagulationsændringerne ved kritisk COVID-19 at opstå sekundært til det udtalte inflammatoriske respons [13]. Mekanismen er uafklaret, men formodes at inkludere følgende komponenter (Figur 1): 1) eksponering for et stort virus load, 2) binding af virus til alveolære celler, myocytter og endotelceller, 3) omfattende alveolær og endotelial skade/dysfunktion med mikro- og makrovaskulær vasokonstriktion, herunder pulmonal vasokonstriktion som følge af nedsat ventilation, samt 4) blotlæggelse af subendotelial vævsfaktor medførende aktivering af koagulationen [14, 15]. Et kompromitteret primært immunrespons pga. f.eks. eksisterende komorbiditet og høj alder vil føre til et højere virus load og deraf sværere inflammation ved COVID-19 [14, 15].

VENØS TROMBOEMBOLISK SYGDOM HOS COVID-19-PATIENTER

Den første peer-reviewed, engelsksprogede kasuistik, hvor man rapporterede om lungeemboli som en mulig komplikation i forbindelse med COVID-19, blev publiceret den 30. marts 2020 [16]. Siden da er der publiceret adskillige kasuistikker samt en række mindre patientopgørelser, primært fra Vesteuropa, hvori der rapporteres om trombotiske komplikationer, især VTE, men også arteriel tromboemboli, ved COVID-19 [12, 17-22] (Tabel 1). Forekomsten af VTE hos ikkeindlagte patienter med COVID-19 er ikke beskrevet.

Ikkeintensivt indlagte patienter med COVID-19

Viden om hyppigheden af symptomatisk VTE hos indlagte patienter med COVID-19 uden for intensivt regi er begrænset til tre opgørelser. I to studier fra hhv. Holland (n = 124) og Italien (n = 314) rapporteres om en hyppighed af VTE under indlæggelse med COVID-19 på ca. 4% trods udbredt brug af tromboseprofylakse (Tabel 1) [12, 23]. I en amerikansk population fandtes blot tre VTE-tilfælde blandt 263 patienter, der havde COVID-19 (ukendt andel i tromboseprofylakse) og var indlagt på sengeafsnit, svarende til en hyppighed på 1% [2].

Intensivt indlagte patienter med COVID-19

I en kinesisk population af intensivt indlagte patienter med COVID-19, hvoraf ingen modtog farmakologisk tromboseprofylakse, udviklede 25% dyb venøs trombose under indlæggelsen [19]. I europæiske studier med patienter med COVID-19, som var indlagt i intensivt regi, er der rapporteret om hyppigheder af symptomatisk VTE under indlæggelse på 8-35% trods tromboseprofylakse (Tabel 1) [12, 17, 18, 21-23]. I en opgørelse fra USA fandt man en VTE-hyppighed blandt intensivt indlagte patienter med COVID-19 på 8% (andel i tromboseprofylakse ikke angivet) [2].

VTE er en hyppigt forekommende komplikation hos patienter, som er indlagt i intensivt regi [5]. Om den observerede forekomst af VTE hos kritisk syge patienter med COVID-19 overstiger, hvad der observeres hos lignende patienter, er vurderet i to af ovennævnte studier (Tabel 1). I Helms et al [17] sammenlignes forekomsten af VTE hos kritisk syge patienter med COVID-19 med forekomsten blandt propensity score-matchede historiske kontrolpersoner, som var indlagt på et intensivt afsnit pga. hypoksisk lungesvigt af anden årsag end COVID-19. Forekomsten af VTE, og særligt lungeemboli, blandt patienter med COVID-19 var signifikant højere end blandt kontrolpersonerne, 12% vs. 5%. Poissy et al [18] fandt en hyppighed af lungeemboli på 21% blandt kritisk syge patienter med COVID-19. Til sammenligning var hyppigheden af lungeemboli blandt kritisk syge patienter, som var indlagt på samme intensivafdeling i den tilsvarende kalenderperiode året før, på 6%, og blandt alle intensivt indlagte influenzapatienter i 2019 var den på 8%.

FARMAKOLOGISK TROMBOSEPROFYLAKSE VED COVID-19

Mængden af retningslinjer og konsensusdokumenter fra internationale og nationale videnskabelige selskaber og eksperter vedrørende den kliniske håndtering af det protrombotiske element af COVID-19 er allerede betydelig [10, 24-29]. Evidensen, som disse er baseret på, er begrænset til hastigt publicerede opgørelser af relativt små patientpopulationer, ofte uden relevante kontrolgrupper. Samlet set er den aktuelle viden om COVID-19-associeret VTE beskeden, og den optimale tromboseprofylaktiske strategi må derfor anses som værende uvis.

Anbefalinger vedrørende tromboseprofylakse hos patienter med COVID-19 er ikke konsistente på tværs af de publicerede retningslinjer [10, 24-29]. Af retningslinjerne fremgår dog en gennemgående opfattelse af, at der er et større behov for tromboseprofylakse hos patienter, som er indlagt pga. COVID-19, end vanligt hos indlagte og kritisk syge patienter, og at blødningskomplikationer ikke er en fremtrædende problemstilling, ej heller i forbindelse med farmakologisk tromboseprofylakse [10, 17]. Samlet set synes dette at retfærdiggøre en mere aggressiv tromboseprofylaktisk strategi hos patienter med COVID-19 end vanligt. De konkrete anbefalinger i Tabel 2 vedrørende tromboseprofylakse til patienter, som er COVID-19-positive, er baseret på forfatternes vurdering af den litteratur, der for nuværende er tilgængelig på området, sat i en dansk kontekst. Anbefalinger vedrørende patienter, der allerede er i antikoagulerende behandling på indlæggelsestidspunktet, er angivet i Tabel 3. Andre patientspecifikke problemstillinger som f.eks. nedsat nyrefunktion eller igangværende trombocythæmmende behandling er dækket i den føromtalte retningslinje [6].

Ikkeindlagte patienter med COVID-19

VTE-risikoen ved ikkeindlæggelseskrævende forløb af COVID-19 kendes endnu ikke. I de tilgængelige retningslinjer anføres det, at tromboseprofylakse kan overvejes ved særligt høj risiko qua øvrige risikofaktorer som f.eks. aktiv cancer [10, 29]. I retningslinjen fra Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase anbefaler vi, for nuværende, ikke tromboseprofylakse til ikkeindlagte patienter, som er COVID-19-positive. Dette er primært baseret på, at risikoen for COVID-19-associeret VTE synes at være stærkt associeret til sværhedsgrad af sygdommen [12, 13].

Ikkeintensivt indlagte patienter med COVID-19

Forekomsten af VTE på 4% under indlæggelse trods tromboseprofylakse som rapporteret i de to europæiske studier [12, 23], overstiger betydeligt 90-dagesrisikoen på 1,3%, der tidligere er rapporteret for medicinsk indlagte patienter i tromboseprofylakse pga. høj estimeret VTE-risiko [30]. Både American College of Cardiology [29] og World Health Organization [24] anbefaler tromboseprofylakse til alle indlagte syge med COVID-19. I øvrige retningslinjer anbefales tromboseprofylakse til ikkeintensivt indlagte patienter med COVID-19 efter risikostratificering iht. vanlige retningslinjer for medicinsk indlagte patienter [10, 25-28]. På baggrund af den nuværende viden, hvor indlagte patienter med COVID-19 overordnet set synes at have en højere risiko for trombose end vanligt og uden særlig blødningsrisiko, finder vi det acceptabelt at anvende en lavere tærskel for tromboseprofylakse end vanligt til medicinske patienter (Tabel 2).

Intensivt indlagte patienter med COVID-19

I de tilgængelige retningslinjer anbefales farmakologisk tromboseprofylakse i standard profylaksedoser til alle intensivt indlagte patienter med COVID-19 (ligesom til andre patienter, som er indlagt i intensivt regi) med mulighed for dosisøgning hos visse patientgrupper (f.eks. overvægtige) [10, 24-29]. Erfaringerne med tromboseudvikling trods tromboseprofylaktisk behandling hos kritisk syge patienter med COVID-19 har på flere europæiske centre ført til empirisk dosisøgning af lavmolekylært heparin (LMH) fra profylaksedoser til rutinemæssigt brug af intermediære eller terapeutiske doser [12, 21-23]. På baggrund af de rapporteringer, der indtil videre er blevet delt fra europæiske populationer, som ligner den danske, finder vi det relevant at behandle intensivt indlagte patienter med COVID-19 i Danmark med højere doser af LMH end vanligt, dog under hensyntagen til blødningsrisiko og nyrefunktion (Tabel 2).

DISKUSSION

COVID-19-pandemien breder sig for hurtigt til, at evidensen kan følge med. På trods af at pandemien har fjernet mange af de tidsbarrierer, man vanligt møder i forskning, tager planlægning, gennemførelse og rapportering af studier tid. Man har derfor set sig nødsaget til at handle på evidens af lavere niveau, end hvad vi er vant til i evidensbaseret medicin [13]. Som eksempel kan nævnes International Society of Thrombosis and Hemostasis’ retningslinje for klinisk håndtering af koagulationsforstyrrelser hos patienter med COVID-19 [26], der blev publiceret to uger før den første opgørelse af hyppigheden af VTE blandt patienter med COVID-19 [19]. Ligeledes fylder kliniske erfaringer [21], ekspertudsagn [10] samt ikke-peer-reviewed litteratur mere end vanligvis i evidensbaseret praksis. Randomiserede, kliniske forsøg med tromboseprofylakse i forskellige regimer til patienter med kritisk COVID-19 er i gang [13, 23], og epidemiologiske studier af højere kvalitet end de få aktuelle kliniske studier må også forventes at være tilgængelige snart. Indtil da må vi lade os guide på anden vis og være klar til potentielt at ændre praksis, efterhånden som evidensbasen vedrørende VTE og tromboseprofylakse ved COVID-19 øges.

KONKLUSION

Baseret på de til dato publicerede erfaringer med kritisk syge patienter med COVID-19, hvor der samlet beskrives en patientpopulation med høj tromboserisiko og lav blødningsrisiko, anbefales tromboseprofylakse med LMH i standarddoser eller intermediære doser til alle patienter, som er indlagt pga. COVID-19. Retningslinjerne for tromboseprofylakse ved COVID-19 vil potentielt ændres, efterhånden som vores viden øges. Opdaterede retningslinjer vil til enhver tid kunne findes på hjemmesiden for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase [6].



KORRESPONDANCE: Maja Hellfritzsch. E-mail: mmhellfritzsch@health.sdu.dk
ANTAGET: 19. maj 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 1. juni 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen på Ugeskriftet.dk

Reference: 
Ugeskr Læger 2020;182:V05200309
Blad nummer: 
Venous thromboembolism in patients with COVID-19

Maja Hellfritzsch, Thomas Kümler, Anette Tarp Hansen, Mariann Tang, Kasper Gymoese Berthelsen, Annette Dam Fialla, Anita Sylvest Andersen, Peter Kampmann & Anne-Mette Hvas

Ugeskr Læger 2020;182:V05200309

The importance of venous thromboembolism (VTE) as a major complication in patients with severe corona virus disease 2019 (COVID-19) is becoming increasingly evident. In this review, we describe the proposed pathophysiology of the prothrombotic coagulation changes observed in patients with COVID-19. Further, based on a review of the currently available evidence on VTE prevalence in patients with COVID-19, we present and discuss the recommendations from the Danish Society of Thrombosis and Haemostasis on the use of thromboprophylaxis in patients with COVID-19.

Litteratur

  1. Zhu N, Zhang D, Wang W et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.

  2. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med 17. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  3. Atri D, Siddiqi HK, Lang J et al. COVID-19 for the cardiologist: a current review of the virology, clinical epidemiology, cardiac and other clinical manifestations and potential therapeutic strategies. JACC Basic Transl Sci 10. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  4. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M et al. Covid-19 does not lead to a ‘typical’ acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 30. mar 2020 (e-pub ahead of print)

  5. Minet C, Potton L, Bonadona A et al. Venous thromboembolism in the ICU: main characteristics, diagnosis and thromboprophylaxis. Crit Care 2015;19:287.

  6. Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. https://www.dsth.dk/pdf/COVID-19-retningslinje-web.pdf https://dsth.dk/ (29. apr 2020).

  7. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C et al. COVID-19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol 24. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  8. Spiezia L, Boscolo A, Poletto F et al. COVID-19-related severe hypercoagulability in patients admitted to intensive care unit for acute respiratory failure. Thromb Haemost 21. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  9. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit. J Thromb Haemost 17. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  10. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol 15. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  11. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020;18:844-7.

  12. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 5. maj 2020 (e-pub ahead of print).

  13. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 27. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  14. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 20. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  15. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY et al. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol 2020;17:259-60.

  16. Danzi GB, Loffi M, Galeazzi G et al. Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Eur Heart J 30. mar 2020 (e-pub ahead of print).

  17. Helms J, Tacquard C, Severac F et al. High risk of thrombosis in patients in severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020;21:1-10.

  18. Poissy J, Goutay J, Caplan M et al. Pulmonary embolism in COVID-19 patients: awareness of an increased prevalence. Circulation 24. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  19. Cui S, Chen S, Li X et al. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 9. apr. 2020 (e-pub ahead of print).

  20. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost 22. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  21. Thomas W, Varley J, Johnston A et al. Thrombotic complications of patients admitted to intensive care with COVID-19 at a teaching hospital in the United Kingdom. Thromb Res 2020;25:76-7.

  22. Klok FA, Mjha K, van der Meer NJM et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res 30. apr 2020 Apr 30 (e-pub ahead of print).

  23. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res 2020;191:9-14.

  24. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when COVID-19 is suspected. https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected (30. apr 2020).

  25. Hunt BJ, Retter A, McClintock C. Practical guidance for prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. https://thrombosisuk.org/downloads/T&H%20and%20COVID.pdf (30. april 2020).

  26. Thachil J, Tang N, Gando S et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 17. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  27. American Society of Hematology. COVID-19 Resources. https://www.hematology.org:443/covid-19 (23. apr 2020).

  28. Zhai Z, Li C, Chen Y et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism associated with coronavirus disease 2019 infection: a consensus statement before guidelines. Thromb Haemost 21. apr 2020 (e-pub ahead of print).

  29. American College of Cardiology. Thrombosis and COVID-19: FAQs For Current Practice. http%3a%2f%2fwww.acc.org%2flatest-in-cardiology%2farticles%2f2020%2f04%2f17%2f14%2f42%2fthrombosis-and-coronavirus-disease-2019-covid-19-faqs-for-current-practice (29. apr 2020).

  30. Rosenberg D, Eichorn A, Alarcon M et al. External validation of the risk assessment model of the International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism (IMPROVE) for medical patients in a tertiary health system. J Am Heart Assoc 2014;3:e001152.

Right side

af Simon Graff | 27/09
4 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar
af Birger Kreutzfeldt | 22/09
1 Kommentar
af Jeppe Plesner | 21/09
8 kommentarer
af Hanne Madsen | 21/09
5 kommentarer
af Sigrid Bjerge Gribsholt | 19/09
2 kommentarer
af Thomas Edgar Lauritzen | 17/09
1 Kommentar
af Claus Bisgaard | 16/09
4 kommentarer
af Robert F. Chouinard | 09/09
1 Kommentar