Venøs tromboembolisme hos børn forekommer sjældent, men in-cidensen synes at være stigende. Tilstanden ses hyppigere hos nyfødte og teenagere og oftest i forbindelse med en eller flere risikofaktorer herunder særligt infektion, centralt venekateter eller cancerbehandling. Det er ikke tilstrækkeligt belyst, hvilken rolle de gængse trombofili-risikofaktorer spiller. Undersøgelse for protrombotiske defekter anbefales som en del af udredningen af børn med tromboser. Behandling af venøse tromboser med lavmolekylært heparin synes sikker, men effektiviteten er fortsat utilstrækkeligt belyst.
Venøs trombose ses hyppigt hos voksne (ca. 1 tilfælde pr. 1.000 personår), men sjældent i barnealderen. Pædiatriske venøse tromboser i eller uden for centralnervesystemet dia-gnosticeres dog med stigende hyppighed. Dette sker i takt med implementering af mere sensitiv billeddiagnostik og mere intensiv behandling af kritisk syge børn, især børn med tidligere uhelbredelige sygdomme som kræft og medfødte hjertesygdomme. Nye behandlingsmetoder og udbredt brug af centrale venekatetre (CVK) har markant forbedret overlevelsen af kritisk syge børn, men har samtidig øget opmærksomheden omkring behandlingsrelateret morbiditet eksempelvis i form af tromboser. I de seneste år er der publiceret en række observationelle studier, der beskriver følgevirkninger og en ikke ubetydelig mortalitet hos børn med tromboser.
Der foreligger kun få randomiserede, kontrollerede studier vedrørende behandlingen af børn med tromboser. Den ak-tuelt anbefalede behandling af børn er derfor overvejende baseret på studier af voksne.
Oversigtens formål er at give en kort gennemgang af
1) forekomst af symptomatiske venøse tromboser hos børn,
2) risikofaktorer med fokus på trombofili og 3) behandling
af venøse tromboser hos børn med lavmolekylært heparin (LMWH).
Metode
Engelsksproget litteratur, der omhandler tromboser hos børn, er fundet på MEDLINE og Cochrane Library ved søgning foretaget med søgeordene: venous thrombosis, thromboembolism, sinovenous thrombosis, cerebral venous thrombosis, risk factors, thrombophilia, LMWH, children, neonates. Der er så vidt muligt brugt medical subject headings. Søgningen er afsluttet ultimo oktober 2007.
Artikler, som omhandlede symptomatiske venøse tromboser med radiologiske fund, der var forenelige med trombose hos børn i alderen 0-18 år, er medtaget i oversigten. I afsnittet vedrørende behandlingen er der stillet yderligere 2 kriterier: 1) minimum ti inkluderede patienter, 2) anvendelse af terapeutiske doser af LMWH.
Der blev identificeret 40 artikler: et Cochrane-review , en randomiseret, kontrolleret undersøgelse, otte kontrollerede, ikkerandomiserede undersøgelser, 20 followup-undersøgelser, fem case-kontrol-undersøgelser, to case-serier, en kasuistik, en konsensusrapport og en oversigtsartikel.
Epidemiologi
Epidemiologiske data om venøse tromboser hos børn er begrænsede og stammer hovedsagelig fra kliniske databaser i Canada og Tyskland.
Opbygningen af de eksisterende databaser er noget forskellig. Nogle registre inkluderer både arterielle og venøse tromboser, cerebrale og noncerebrale, og nogle omfatter kun tromboser hos nyfødte eller børn > 1 måned [1-7]. Eksisterende børnetrombosedatabaser er præsenteret i Tabel 1 .
I litteraturen klassificeres venøse tromboser efter lokalisation:
Venøs tromboembolisme (VTE): dyb venetrombose (DVT), pulmonal emboli (PE), tromboser i andre store vener, som vena portae, vena renalis, vena cava m.m.
Cerebral sinus venosus-trombose (CSVT): sinus sagittalis, sinus transversus, sinus sigmoideus trombose m.m.
Venøs tromboembolisme
Incidens og mortalitet
Incidensen af VTE blandt børn er estimeret til 0,07/10.000 personår svarende til 5,3 pr. 10.000 indlæggelser på en børneafdeling [3, 4]. Incidensen af PE hos børn er estimeret til at være 0,014/10.000 personår [5]. Estimatet bygger på sparsomme data og formodes at være konservativt pga. den uspecifikke symptomatologi.
Mortaliteten af VTE er rapporteret til ca.1,5-2,2% og skyldes i de fleste tilfælde PE [3, 5, 7].
Symptomatiske tromboser hos nyfødte forekom hos 0,39 pr. 10.000 fødsler [2]. Blandt børn > en måned ses ophobning af venøse tromboser omkring puberteten [4].
Lokalisation
Lokalisationen af VTE er associeret med barnets alder. Spontan nyrevenetrombose forekommer således næsten udelukkende hos nyfødte og udgør 58% af alle venøse tromboser i denne aldersgruppe [2]. Andre venøse tromboembolier hos nyfødte er oftest lokaliseret i vena cava superior og inferior, højre atrium og vena femoralis [1].
Hos større børn ses venøs trombose oftest i form af DVT i under- og overekstremiteter og i mindre grad som PE [4]. Andelen af børn med DVT i overekstremiteterne synes at være stigende, hvilket formodes at hænge sammen med en øget incidens af CVK-associerede tromboser [3].
Risikofaktorer
Oftest foreligger en kombination af risikofaktorer: (a) tilgrundliggende medicinske tilstande, herunder cancer, medfødt hjertesygdom, nefrotisk syndrom m.m., (b) eksterne udløsende faktorer som CVK, traumer, immobilisation og behandling med cytostatika m.m. samt (c) medfødte/erhvervede protrombotiske defekter/trombofili.
Hos nyfødte er trombose meget ofte associeret med anvendelse af CVK, som resulterer i endotelskade og lokale forandringer i blodgennemstrømningen og dermed risiko for aktivering af koagulationssystemet. I et canadisk studie blev alle venøse tromboser på nær én fundet hos børn med CVK (nyrevenetromboser var ekskluderet) [1]. Ud over brugen af CVK synes også asfyksi, sepsis, dehydrering og maternel diabetes at udgøre risikofaktorer for udvikling af tromboser hos nyfødte [2]. Tromboser i nyrevenerne ses ofte i de første dage efter fødslen og formodes i nogle tilfælde at opstå antenatalt. Nyrevenetromboser er i mindre grad end andre tromboser associeret med anvendelsen af CVK (17% versus 89%) [1, 8].
Hos ikkeneonatale børn udgør spontant optrædende trombose uden kendte risikofaktorer kun 2-8,5% af alle tromboser [4, 5, 7]. Hyppigst er der tale om flere risikofaktorer, og der er således fundet en forekomst af to eller flere risikofaktorer hos 64-84% af børn med venøse tromboser [4, 5, 7]. CVK er også her den langt hyppigste risikofaktor, svarende til 33-60% af alle tilfælde [3-5, 7]. CVK bruges ofte til behandling som kemoterapi eller parenteral ernæring, som i sig selv kan være trombosefremmende. Malign sygdom foreligger hos 8-26% af alle børn med VTE [3-5, 7], og hjertesygdomme som medfødte hjertefejl og kardiomyopati er risikofaktor for VTE i 15-19% af tilfældene [3-5]. Infektion beskrives at spille en rolle i udviklingen af venøse tromber hos 7-46% af de børn, der har fået påvist VTE [3-5,7], men definitionen af infektion må formodes at være forskellig i forskellige studier. Venøs tromboembolisme er således multifaktoriel med et samspil af genetiske og erhvervede protrombotiske faktorer og kliniske tilstande eller terapi. Betydning af trombofili (se senere) har varieret i forskellige studier, og f.eks. van Ommen et al fandt, at alle børn på nær et med VTE, der fik påvist medfødt eller erhvervet trombofili, også havde mindst en anden udløsende risikofaktor [5].
En fysiologisk nedsat mængde af antitrombin, heparinkofaktor 2 og protein C hos nyfødte og reduktion af det fibrinolytiske potentiale hos børn i puberteten spiller muligvis også en rolle i øget forekomst af tromboser i netop disse aldersgrupper.
Cerebral sinus venosus-trombose
Incidens og mortalitet
CSVT hos børn ses i modsætning til hos voksne lige så hyppigt som noncerebrale venøse tromboser (incidens ca. 0,07/ 10.000 personår). Mere end halvdelen findes blandt nyfødte [9]. Tilstanden er potentielt alvorlig med en mortalitet på 2-4% [9, 10].
Lokalisation
CSVT hos nyfødte og større børn ses hyppigst i sinus sagittalis eller transversus og er i op til halvdelen af tilfældene multiple [9, 11, 12]. Tromboser i venøse sinus hos nyfødte er associeret med hæmoragisk infarkt i 35-52% af tilfældene og hos ældre børn i 23% af tilfældene [9, 11].
Risikofaktorer
CSVT forekommer hyppigst hos nyfødte med asfyksi, dehydrering eller infektion og er ikke associeret til anvendelse af CVK [9, 11]. Der er heller ikke association mellem anvendelse af CVK og CSVT hos ældre børn. Hos sidstnævnte ses CSVT oftest i forbindelse med infektioner i hoved- og nakkeregionen (otitis media, sinuitis, mastoiditis) eller kroniske autoimmune sygdomme [9].
Kun 2% af de pædiatriske CSVT-tilfælde er idiopatiske, hvilket adskiller sig markant fra mønsteret blandt voksne [9].
Trombofili
Trombofili, dvs. tilstedeværelsen af en biokemisk faktor der øger risikoen for trombose, kan være medfødt eller erhvervet. De eksisterende studier vedrørende betydningen af trombofili hos børn med tromboser er inkonsistente, idet andelen af børn med protrombotiske defekter med venøse tromboser varierer fra 13% til 83% [13-22]. Denne store variation må forklares med anvendelse af forskellige inklusionskriterier, typer af tromboser (lokalisation, spontan/sekundær) samt forskelle i antallet af undersøgte protrombotiske defekter (Tabel 2 ).
I Tabel 2 er der præsenteret en oversigt over studier, hvor der er undersøgt for de vigtigste medfødte protrombotiske defekter inklusive antitrombin-, protein C-, og protein S-mangel, faktor V Leiden-mutation og protrombin G20210A-polymorfien. I nogle studier er koncentrationen af lipoprotein (a) [13, 17, 20] og homocystein [15-17] også bestemt. Erhvervede koagulationsforstyrrelser som forekomst af antifosfolipidantistoffer er undersøgt i de fleste studier [13, 14, 16, 19, 20]. Antifosfolipidantistoffer kan påvises indirekte som lupusantikoagulans med fosfolipidafhængige koagulationsanalyser eller som direkte påviste antistoffer mod fosfolipidafhængige proteiner.
Det er stadig uklart, hvor stor en rolle protrombotiske defekter spiller ved risiko for gentagne tromboser. Nowak-Göttl et al har rapporteret, at protrombotiske defekter øger risikoen for recidiverende venøse tromboser (enkeltdefekt: oddsratio [OR], 4,6; 95% konfidensinterval [KI], 2,3-9,0; kombineret defekt: OR, 24,0; 95% KI: 5,3-108,7) [23]. Et andet studie kunne dog ikke finde nogen association mellem trombofili og risiko for recidiverende tromboser [20]. De to studier er svære at sammenligne, idet børn med cancer og CVK var ekskluderet i det første studie, og børn i sekundær profylakse pga. medfødt trombofili var ekskluderet i det andet studie.
Koncentrationen af faktor VIII og D-dimer har endvidere været anvendt til at vurdere prognosen hos børn med VTE. Blandt 82 undersøgte børn fandt man association mellem forhøjelse af enten faktor VIII eller D-dimer (eller begge) ved diagnosetidspunktet og persisterende høje værdier efter afsluttet antikoagulation og manglende trombeopløsning, recidiv af trombosen eller posttrombotisk syndrom [24]. Resultaterne fra studiet er interessante, men kan være problematiske at anvende i praksis, idet persisterende forhøjelse af faktor VIII og D-dimer ofte kan være forårsaget af underliggende kroniske sygdomstilstande hos børn med tromboser.
De inkonsistente resultater vedrørende trombofili hos børn har indtil videre resulteret i en international anbefaling af at udføre trombofiliscreening hos alle børn med symptomatiske tromboser [25].
Behandling med lavmolekylært heparin
LMWH er i dag førstevalgspræparat i behandlingen af venøse tromboser hos børn. Der er dog fortsat mange ubesvarede spørgsmål især vedrørende den optimale behandlingsvarighed, herunder effekten af langtidsprofylaktisk behandling.
Anvendelse af LMWH til behandling af børn er baseret på evidens fra studier hos voksne samt ganske få randomiserede kliniske studier blandt børn. Der foreligger dog en række observationelle studier om LMWH til behandling af tromboser hos børn [26-35]. I modsætning til studier blandt voksne inkluderer de fleste børnestudier patienter med både venøse og arterielle tromboser med forskellig lokalisation. Børn med arterielle tromboser udgør dog en mindre del af studiepopulation i studierne, hvilket er vist i Tabel 3 .
LMWH anvendes til behandling af børn med venøse tromboser i og uden for centralnervesystemet og anbefales i nogle tilfælde til iskæmisk apopleksi hos børn, der er ældre end fire uger. Varigheden af behandlingen kan strække sig fra ti dage til 12 måneder alt afhængig af barnets alder, type af trombose og forekomst af trombofili.
Eksisterende data fra børnestudier samt erfaring fra voksne patienter danner grundlaget for den nuværende anbefaling om en varighed af LMWH-terapi på tre måneder hos børn med CSVT [25]. Monitorering af behandlingen foregår ved at bestemme plasma-antifaktor Xa målt 3-4 timer efter subkutan injektion. Nyfødte har behov for højere doser for at opnå det ønskede terapeutiske niveau af plasma-antifaktor Xa på 0,5-1,0 IE/ml.
På trods af mange forskellige underliggende tilstande hos børn med tromboser som f.eks. cancer, autoimmunsygdom eller præmaturitet kan behandling med LMWH tilsyneladende gennemføres relativt sikkert. Mindre blødning forekommer i 18-20% af tilfældene [28, 33]. Større blødning forekommer ikke hyppigere end hos voksne patienter og ses oftes t hos børn med svær grundsygdom. Større blødning er defineret som en intraperitoneal/intrakraniel blødning, der kræver umiddelbar intervention eller ved et fald i B-hæmoglobin på mere end 1,25 mmol/l.
I litteraturen er der kun rapporteret få tilfælde med fatal blødning under behandling med LMWH: 1) øvre gastrointestinal-blødning hos en nyfødt, som viste sig at have volvulus og tarmperforation [29], 2) intrakranial blødning hos et 14 mdr. gammelt barn med trombe i højre atrium og kardioembolisk apopleksi, 3) intrakranial blødning hos en nyfødt med CSVT [10].
Sene komplikationer er sparsomt belyst hos børn. Osteoporose er ikke beskrevet. Heparininduceret trombocytopeni er meget sjælden og kun beskrevet i en kasuistik [36].
Effect af lavmolekylært heparin
Behandlingseffekten af LMWH er vanskelig at vurdere pga. mangel på kontrollerede randomiserede undersøgelser samt heterogene patientpopulationer med kort opfølgningstid i de hidtil publicerede studier. Forskellige metoder og kriterier er endvidere blevet brugt til at definere rekanalisering, posttrombotisk syndrom samt neurologiske følger.
Venøs tromboembolisme
Antitrombotisk behandling af børn i de tidligere omtalte tromboseregistre var ikke standardiseret. Det er derfor vanskeligt at bedømme, hvorvidt behandling med LMWH påvirker mortaliteten.
Fuld ultralydsdokumenteret rekanalisering af venøse og arterielle tromboser efter behandling med enoxaparin blev fundet hos 55% [37]. Forekomsten af posttrombotisk syndrom efter førstegangs-DVT rapporteres at være fra 9,5% til 70% i studier med forskellig design, inklusionskriterier og stor variation i opfølgningstid [38].
Den kumulative risiko for recidiv af tromboser er rapporteret til 8,1% hos børn med førstegangs-DVT efter en median opfølgningstid på tre år [3]. I et randomiseret og kontrolleret multicenterstudie fulgte man børn med venøse tromboser, der enten fik ufraktioneret heparin (UFH) med efterfølgende vitamin K-antagonist eller LMWH i tre måneder. Efter tre måneder påvistes 10,0% gentagne tromboser i UFH-gruppen mod 5,6% i LMWH-gruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant; studiet blev afsluttet før tid på grund af langsom rekruttering [30].
CSVT
Behandlingseffekten af LMWH på mortaliteten hos børn med CSVT kan ikke vurderes pga. sparsomme data.
Et Cochrane-review blandt voksne tyder på, at antikoagulansbehandling af CSVT er forbundet med lavere mortalitetsrisiko og bedre neurologisk funktion. Forfatterne fandt imidlertid kun to kontrollerede randomiserede studier hos voksne, der sammenlignede antikoagulansbehandling (UFH og LMWH) med placebo [39].
En stor andel børn med CSVT overlever med neurologiske følger (22-69% efter en median followup på 1-4 år) [9, 10, 40]. I et studie med 42 børn rapporteredes en tendens til bedre kognitiv funktion hos børn, der fik antikoagulansbehandling sammenlignet med ikkeantikoagulansbehandlede børn [40]. I et multicenter kohorte-studie af 396 børn med CSVT rapporteredes hyppigere forekomst af nye tromboser hos børn, der ikke fik langtidsantikoagulansbehandling [11]. Forekomsten af nye tromboser var 6% dvs. lavere end tidligere beskrevet. Måske skyldes dette en højere andel af antikoagulansbehandlede børn (65%) [9, 12, 40].
Konklusion
Venøse tromboser hos børn er sjældne, men de forekommer hyppigere hos nyfødte og teenagere. De ses i forbindelse med udløsende faktorer som infektion, CVK eller cancerbehandling. Venøse tromboser i overekstremiteter, nyrevener og cerebrale sinus venosus ses hyppigst. Hvilken rolle trombofili spiller er fortsat ikke tilstrækkeligt belyst, men undersøgelse for protrombotiske defekter anbefales som en del af udredningen af børn med tromboser.
Evidensbaseret behandling af tromboser hos børn er i sin spæde begyndelse. Der er kun få randomiserede, kontrollerede undersøgelser af tromboser hos børn. Denne oversigt gennemgår behandling med LMWH hos børn med venøse tromboser, men omfatter ikke trombolyse og/eller peroral antikoagulansbehandling.
Øget opmærksomhed på morbiditet af tromboser hos børn har afsløret et behov for retningslinjer, der er tilpasset danske forhold. Der er indledt et multidisciplinært samarbejde med henblik på udarbejdelse af en vejledning i diagnostik og behandling af tromboser hos børn. Vejledningen forventes at være tilgængelig på hjemmesiden for Dansk Pædiatrisk Selskab (www.paediatri.dk) og Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (www.dsth.dk) i 2008. Implemen-tering af en fælles vejledning vil medvirke til en mere effektiv og rationel udredning, behandling og forhåbentlig også en bedre prognose hos børn med tromboser.
Ruta Tuckuviene, Børneafdelingen, Aalborg Sygehus, DK-9000 Aalborg.
E-mail: rt@rn.dk
Antaget: 24. juni 2008
Interessekonflikter: Ingen
Summary Venous thromboembolism in children Ugeskr Læger 2008;170(43):3424-3429 Venous thromboembolism is a rare condition in children, but the incidence appears to be increasing. Newborns and teenagers are at the highest risk of thrombosis, which is often triggered by a combination of risk factors, in particular: infection, central venous line or chemotherapy. The impact of thrombophilia is uncertain. International guidelines recommend screening for thrombophilia as part of the diagnostic set-up in children with thrombosis. Treatment of paediatric thrombosis with low-molecular-weight heparin appears safe, but the effectiveness remains to be established.
