Vertikal smitte med hiv-1

Skønsmæssigt fødes der på verdensplan omkring 1.800 hiv-1-smittede børn hver dag. Smitten kan overføres i graviditeten, under fødslen eller efter fødslen i forbindelse med amning. Den spontane smitteratio, dvs. smitteratio uden nogen form for intervention, er opgjort til mellem 15% og 30%, noget højere i Afrika end i Europa. Et klinisk betydende gennembrud vedrørende forebyggelse af smitteoverførsel fra mor til barn kom med offentliggørelsen af resultaterne fra AIDS Clinical Trial Group 076-studiet (ACTG 076) i 1994 (1), hvori der blev påvist en reduktion af den vertikale smitte med næsten 70%, fra 25,5% til 8,3%, ved at behandle den gravide og den nyfødte med zidovudin (ZDV). Siden er mere effektive antiretrovirale kombinationsregimener blevet tilgængelige, og nye data tyder på, at det med disse er muligt at reducere smitteoverførsel fra mor til barn yderligere. Således blev der i 2000-2001 i USA fundet en generel smitteratio på under 2%, og på under 1% såfremt moderen havde umålelig virusmængde i plasma (www.cdc.gov/mmwr, 9. november, 2001 /50(RR19): 59-86).

Formålet med denne artikel er at give en status over vor aktuelle viden om risikofaktorer for smitteoverførsel, effekten af intervention og på baggrund af dette komme med forslag til rekommandationer vedrørende håndtering af hiv-infektion hos gravide.

Risikofaktorer for smitteoverførsel
CD4-celletal og hiv-RNA

Allerede tidligt blev det klart, at moderens immunstatus, bedømt ved antallet af CD4-T-lymfocytter i blodet, havde betydning for smitterisikoen. Jo lavere CD4-celletal des højere smitterisiko. Senere blev det muligt at måle mængden af hiv-RNA-kopier i plasma med polymerasekædereaktion (PCR)-teknik, og det viste sig, at der var en signifikant sammenhæng mellem mængden af virus i blodet hos moderen og smitterisikoen, og at mængden af virus snarere end immunstatus er en vigtig faktor for, om smitte overføres eller ej. I flere studier har man vist, at smitterisikoen er meget lav, hvis hiv-RNA i plasma < 1.000 kopier/ml, men smitte kan ske uanset hiv-RNA-niveau, og der er ikke påvist en nedre grænse, hvor smitteoverførsel kan udelukkes.

Fødselsmåde

I flere undersøgelser har man vist, at smitteoverførsel i de fleste tilfælde sker omkring fødselstidspunktet. Risikoen for smitte øges ved hindebrist i mere end fire timer og ved selv mindre invasive obstetriske indgreb. I metaanalyser, der er baseret på patientmaterialer, hvor der enten ikke var givet medicinsk behandling eller alene var givet ZDV, har man vist, at elektiv sectio i uge 38 halverer smitterisikoen, uafhængig af ZDV-behandling (2). Derimod synes akut sectio ikke at påvirke smitterisikoen. Sectio er ikke noget risikofrit indgreb, og det er vist, at hiv-smittede kvinder har en risiko for postpartumkomplikationer i form af blødning og svær anæmi samt infektion, der ligger på samme niveau eller er lidt højere end for andre kvinder, der får foretaget sectio, dvs. omkring 10%. Med den mere effektive antiretrovirale behandling, der er til rådighed i dag, kan smitterisikoen hos mange kvinder formentlig reduceres til et niveau, hvor gevinsten ved sectio ikke opvejer den mulige risiko for komplikationer i forbindelse med indgrebet (www.hivatis. org/trtgdlns.htm#Perinatal, december 2001).

Amning

Der er påvist hiv-1 i brystmælk, og transmission fra mor til barn gennem amning formodes at være baggrunden for 10-15% af al smitteoverførsel i de tilfælde, hvor moderen ammer i mere end to måneder. Amning frarådes derfor generelt i Vesteuropa, Nordamerika og Australien. Andre steder må man individuelt vurdere fordele og risici ved amning ud fra faktorer som adgang til lødige erstatningsprodukter, den generelle risiko for sygdom og død af andre årsager, såsom diaré og luftvejsinfektioner inden for det første leveår. Et studie fra Nairobi, Kenya, hvori man sammenlignede en gruppe af mødre, som ammede, med en gruppe af mødre som fik udleveret modermælkserstatning, viste, at i gruppen, som ammede, var transmissionsraten ca. 16% højere end i gruppen, som ikke ammede, men børnenes toårsmortalitet var den samme i begge grupper (3). I andre studier har man vist, at smitteoverførsel først øges, når amning suppleres med anden kost (4). Disse data er imidlertid vanskelige at tolke, og udelukkende amning kan ikke generelt anbefales, om end det er at foretrække i de situationer, hvor amning ikke kan undgås.

Andre faktorer

Gestationsalder er vist at have betydning. Således har børn, der er født før 37. uge, større risiko for at blive smittet. Forskellige maternelle faktorer er også undersøgt. Multivitamin som kosttilskud til gravide synes at have en gavnlig effekt på moderens CD4-celletal og fosterdødeligheden, men er ikke vist at påvirke smitteration. Man har heller ikke kunnet vise effekt af desinficering af fødselskanalen med virucide midler.

Antiretroviral behandling
ACGT 076

Det banebrydende studie i forebyggelsen af vertikal smitte med hiv-1 var det randomiserede, placebokontrollerede amerikanske studie ACTG 076 (1). Hiv-positive kvinder med CD4-celletal > 200 × 106 /l, som ikke tidligere i den aktuelle graviditet havde fået antiretroviral behandling, fik oral ZDV 100 mg × 5 daglig fra uge 14-34 og frem til fødselstidspunktet. Ved begyndende veer blev der givet intravenøs ZDV 2 mg/kg den første time og derefter 1 mg/kg under resten af fødslen. Barnet blev behandlet med oral ZDV 2 mg/kg hver sjette time i seks uger. Dette resulterede i en reduktion i antallet af smittede børn fra 25,5% i placebogruppen til 8,3% i ZDV-gruppen. Disse resultater er siden blevet bekræftet i flere andre studier, og det er vist, at behandlingen har effekt i alle grupper af hiv-smittede kvinder, også dem med lave CD4-celletal eller aids-sygdom.

Antiretroviral profylakse har også vist sig at have effekt hos kvinder med lavt hiv-RNA uden behandling (< 1.000 kopier/ml plasma). I denne gruppe har man fundet, at transmissionsraten falder fra 9,8% uden medikamentel profylakse til 1,0% med medikamentel profylakse (hovedsagelig ZDV-monoterapi).

Medikamentel profylakse bør derfor tilbydes alle gravide kvinder, uanset deres kliniske status, CD4-celletal eller hiv-RNA-niveau i plasma (5). Der foreligger indtil videre kun få opgørelser over risikoen for transmission fra mødre, der under graviditeten har været i antiretroviral kombinationsbehandling med to nukleosidanaloge revers transkriptasehæmmere og en proteasehæmmer, men alt tyder på, at transmissionsraten er meget lav, formentlig under 1-2%.

Andre behandlingsregimener

Hovedparten af den vertikale smitte sker i dag i lande, hvor der forefindes meget begrænsede ressourcer til at gennemføre forebyggende behandling hos moderen. Enkle og ressourcemæs sige overkommelige regimener er derfor ønskelige. Studier i Thailand og Vestafrika har vist, at også korterevarende behandling med ZDV fra uge 36 kan reducere risikoen for vertikal smitte (6). Den mest effektive del af behandlingen synes at være den, der gives før fødslen, men behandling under fødslen og til barnet, såfremt det gives inden for de første 48 timer efter fødslen, kan også reducere smitteoverførslen betydeligt.

Nevirapin - en non-nukleosidanalog revers transkriptasehæmmer - givet oralt som 200 mg ved begyndende veer og 2 mg/kg til barnet inden for 72 timer efter fødslen - blev i et afrikansk studie sammenlignet med indgift af ZDV 600 mg ved begyndende veer fulgt af 300 mg hver tredje time indtil fødsel og derefter 4 mg/kg til barnet 2 × daglig i de næste syv dage (7). Resultatet var en transmissionsrate på 25,1% i ZDV-gruppen og 13,1% i nevirapin-gruppen. Begge regimener var veltolererede. Kombinationen af ZDV og lamivudin givet under fødslen og i seks dage efter fødslen reducerede i et kontrolleret studie smitterisikoen fra 17% til 11%. Det intravenøse ZDV-regimen fulgt af oral ZDV til barnet i seks uger har skønsmæssigt en lignende effekt.

Bivirkninger

Langtidsopfølgning af børn, der indgik i ACGT 076-studiet, har ikke vist øget forekomst af kongenitte malformationer, og efter en median opfølgning på seks år er der endnu ikke påvist tilfælde af malign sygdom hos børn, der er blevet eksponeret for ZDV. En opgørelse efter median 4,2 år hos ikke-hiv-smittede børn har ikke vist forskelle mellem ZDV-eksponerede og ikkeeksponerede børn, hvad angår neurologisk udvikling, vækst eller immunologiske forhold (www. hivatis.org/trtgdlns.htm#Perinatal, december 2001). Om det samme gælder for børn, der er blevet eksponeret for antiretroviral kombinationsbehandling, vides endnu ikke.

Den mest almindelige bivirkning ved ZDV-behandling af de nyfødte er reversibel anæmi. To franske studier har givet mistanke om mitokondrial dysfunktion hos enkelte børn (hhv. otte ud af 1.754 og to ud af 899), der er blevet behandlet med ZDV alene eller i kombination med lamivudin (3TC), der er en anden nukleosidanalog revers transkrip- tase-hæmmer. I andre studier har man hidtil ikke kunnet genfinde dette, men der er behov for fortsat langtidsopfølgning af børn, der er blevet eksponeret for ZDV og andre antiretrovirale lægemidler.

For de øvrige stoffer i gruppen af nukleosidanaloge transskriptasehæmmere forligger der kun begrænsede studier med mennesker (www.hivatis.org/trtgdlns.html#Perinatal, december 2001). Der er ikke i dyreforsøg påvist teratogenicitet for nogle af lægemidlerne i denne gruppe ved doser svarende til behandlingsdoser for mennesker.

Laktatacidose med mikrovesikulær leversteatose er en sjælden, men velkendt og alvorlig bivirkning ved antiretroviral kombinationsbehandling. Hyppigheden af laktatacidose hos gravide kvinder, der er i antiretroviral kombinationsbehandling, kendes ikke, og det vides ikke, om hyppigheden er højere hos gravide end hos ikkegravide kvinder. Der er dog beskrevet tilfælde af maternel død pga. laktatacidose sent i graviditeten. Indtil mere viden er tilgængelig, må det tilrådes, at plasmalaktat og leverprøver (transaminaser, basiske fosfataser og faktor 2, 7, 10) kontrolleres hyppigt i tredje trimester, fx hver fjerde uge.

For stoffer i gruppen af non-nukleosidanaloge revers transkriptase-hæmmere er der hos nyfødte påvist forlænget elimination for nevirapin, men ingen bivirkninger ved korttidsbehandling. Et andet stof i gruppen, efavirenz, har i et studie med aber givet medfødte defekter i form af ganespalte, mikrooftalmi og anencefali ved doser, der svarer til dem, der anvendes i behandlingsregimener til mennesker. Efavirenz bør derfor undgås til gravide kvinder, eller til kvinder der ønsker at blive gravide.

Som bivirkning ved gruppen af proteasehæmmere kan ses nedsat insulinfølsomhed og hyperglykæmi. Da graviditet i sig selv kan give hyperglykæmi, er det hensigtsmæssigt at kontrollere blodsukker i løbet af graviditeten. Indinavir givet til nyfødte kan forværre en fysiologisk hyperbilirubinæmi. Der er ikke påvist neonatal hyperbilirubinæmi i forbindelse med maternel indtagelse af præparatet, men det kan måske indtræffe, hvis indinavir gives i umiddelbar tilknytning til fødslen.

Rekommandationer

Som et resultat af effektiv antiretroviral behandling er forekomsten af perinatal hiv-smitte i Vesteuropa og Nordamerika faldet betydeligt i de seneste 5-6 år og ses i dag især hos kvinder, der ikke inden fødslen er blevet identificeret som hiv-smittede, og hos kvinder der ikke har fået tilbudt eller ikke har ønsket antiretroviral behandling under graviditeten. På verdensplan er perinatal hiv-smitte et meget stort problem med næsten uoverskuelige menneskelige, økonomiske og sociale konsekvenser i de lande, der er hårdest ramt. Et perinatalt smittet barn signalerer enten svigtende forebyggelse eller, sjældnere, profylaksesvigt. Fordi intervention har så stor effekt, er det meget vigtigt at fremme mulighederne for, at der kan tilbydes behandling til alle. I vores del af verden betyder det, at en eventuelt hiv-test bør drøftes med alle gravide, også med, dem som lægen ikke umiddelbart skønner, tilhører en gruppe, som er i særlig risiko for at være hiv-smittet.

Antiviral behandling

Alle gravide, hiv-positive kvinder, der ønsker at gennemføre graviditeten, bør efter grundig information om fordele og ulemper, herunder diskussion af bivirkninger og mulig teratogenecitet, tilbydes antiretroviral kombinationsbehandling, hvis mål er at reducere virusmængden (hiv-RNA) i plasma bedst muligt. Formålet med behandlingen er at reducere risikoen for mor til barn-smitte mest muligt, men man skal samtidig holde sig for øje, at behandlingen også skal sikre moderen bedst muligt både på kort og på lang sigt. En virologisk set mindre effektiv behandling kan måske reducere risikoen for perinatal smitte betydeligt, men kan medføre resistensudvikling hos moderen, så dennes behandlingsmuligheder fremover forringes. Ved valg af præparater skal der tages hensyn til den nuværende viden om effektivitet, bivirkninger og teratogenicitet samt til moderens nuværende og tidligere antiretrovirale behandling. Hvis den gravide har påviselig hiv-RNA i plasma på trods af igangværende antiretroviral behandling, eller hvis hun tidligere (men ikke på behandlingstidspunktet) har været i behandling, bør det overvejes at udføre resistensundersøgelse, inden man tager stilling til, hvilket behandlingsregimen, der skal gives under graviditeten.

Det må generelt anbefales, at ZDV, der i kliniske studier har vist overbevisende effekt, indgår i regimenet. Efiverenz bør pga. en mulig øget risiko for misdannelser ikke indgå i regimenet, i hvert fald ikke i første trimester. Forslag til blodprøvekontrol i løbet af graviditeten er givet i Tabel 1 .

Ved valg af medicinsk behandling må der også tages hensyn til, hvornår i graviditeten kvinden kommer i behandling. Forskellige kliniske scenarier kan tænkes og er vist i Fig. 1 .

Rutinemæssigt elektivt sectio

Det har hidtil i Danmark været rutine at tilbyde kvinden elektivt sectio i uge 38, idet dette i flere studier har vist sig at reducere transmissionsraten. Disse studier har imidlertid hovedsagelig været baseret på kvinder, der alene fik behandling med ZDV. Kombinationsbehandling reducerer hiv-RNA mere effektivt, og opgørelser har vist, at transmissionsraten ved naturlig fødsel hos kvinder, der er i antiretroviral behandling og med hiv-RNA < 1000 kopier/ml plasma sent i graviditeten, er meget lav, hhv. 1/29, 0/32, 0/107 og 0/198 gravide kvinder (www.cdc.gov/mmwr, 9. november, 2001/50(RR19): 59-86). Selv om disse tal er relativt små, viser de dog klart, at transmissionsraten er meget lav, og at det er usandsynligt, at elektivt sectio i denne gruppe vil kunne have en yderligere reducerende effekt. Der er således ikke længere noget sikkert grundlag for rutinemæssigt at tilråde elektivt sectio hos kvinder i denne gruppe med meget lav hiv-RNA sent i graviditeten (fx uge 36). Derimod bør sectio fortsat anbefales til kvinder, der har højt hiv-RNA-niveau i plasma, til kvinder der har særlig risiko for fødselskomplikationer, til kvinder med meget lang vej til fødestedet, og til kvinder der kommer så sent i graviditeten, at den antiretrovirale behandling ikke kan nå at blive effektiv. Hvilken hiv-RNA-grænse ved uge 36, der skal vælges til at anbefale/ikke anbefale sectio, kan ikke fastlægges ud fra kliniske opgørelser, men pragmatisk kan anbefales et niveau på 1.000 kopier/ml, idet patienter, der har opnået et behandlingsrespons på dette niveau, erfaringsmæssigt sjældent har pludselig stigning i hiv-RNA, medmindre der sker ændringer i deres behandling.

Konklusion

Det er i dag muligt med optimal medicinsk intervention at reducere den perinatale smitte med hiv til et meget lavt niveau. I de fleste af de lande, hvor der er mange hiv-positive kvinder i den fødedygtige alder, har man imidlertid ikke ressourcer til at gennemføre disse behandlingsregimener. Det er i flere studier vist, at selv en meget kortvarig behandling med antiretrovirale midler kan reducere den høje vertikale smitterisiko markant, hvorfor det må anses for et vigtigt og realistisk mål, at medikamentel profylakse inden for få år bør kunne tilbydes til alle gravide, hiv-smittede kvinder. En reduktion af den perinatale smitte vil have en stor effekt på hiv-epidemien og den fremtidige befolkningsstruktur i de værst ramte lande i Afrika, men det kræver, at der i disse lande opbygges et system, der ikke blot kan distribuere medicin, men også kan identificere og rådgive hiv-smittede kvinder.

Reprints: Maren Kathrine Hornstrup, afdeling C, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.

Antaget den 23. maj 2002.

Odense Universitetshospital, medicinsk afdeling C, infektionsmedicinsk sektion, og

Helsingør sygehus, medicinsk afdeling.