Vi skal blive bedre til at teste for latent tuberkulose i Danmark

Tuberkulose (tb) har plaget mennesker overalt på kloden i flere tusinde år og udgør stadig en global trussel. Tb forårsages af Mycobacterium tuberculosis, som er den mikroorganisme, der på verdensplan slår flest mennesker ihjel [1]. En fjerdedel af verdens befolkning er inficerede med M. tuberculosis og udgør dermed et potentielt infektionsreservoir [2, 3]. De har såkaldt latent tuberkuloseinfektion (LTBI), dvs. infektion uden kliniske eller radiologiske tegn på sygdom [4]. Livstidsrisikoen for at udvikle sygdom efter smitte er ca. 10% [5], og den er størst i de første år efter eksposition, men det er ikke muligt at forudsige, hvem der udvikler sygdom. LTBI er vigtig at diagnosticere, idet behandling reducerer risikoen for sygdom med 60-90% [4, 6, 7]. Hvor tidligere strategier især har været rettet mod at diagnosticere og behandle patienter med aktiv tb, indgår nu tanken om at reducere »infektionsreservoiret« ved at reducere forekomsten af LTBI som næste trin i World Health Organization (WHO)’s End TB Strategy [5].

Det estimeres, at LTBI findes hos 0-10% af befolkningen i Danmark [2, 3], men det reelle omfang er ukendt og varierer med testpopulationen; f.eks. er LTBI-prævalensen lav blandt gymnasielever (1,9%), højere blandt gymnasiepersonale (4,2%) [8] og ganske høj blandt unge asylansøgere (11%) [9] og socialt udsatte (17%) [10]. Der foreligger ingen opgørelse over LTBI i Danmark, da det ikke er anmeldelsespligtigt, hvilket WHO ellers advokerer for [1]. I denne artikel fokuseres der på nuværende anbefalinger for test og behandling af LTBI.

HVAD BETYDER DET, AT MAN HAR LATENT TUBERKULOSEINFEKTION?

M. tuberculosis overføres ved dråbeinfektion fra personer med smitsom lunge-tb. M. tuberculosis opformeres intracellulært, det primære lungefokus dannes, og naive T-celler i de regionale lymfeknuder præsenteres for M. tuberculosis, hvorefter de differentierer og udskiller interferon (IFN)-gamma [11]. Det primære lungefokus udgør sammen med den transiente hilusadenitis Ghons kompleks [11]. Dannelsen af Ghons kompleks og etablering af et cellulært immunrespons tager 3-6 uger. Denne fase er asymptomatisk, og hermed er den latente infektion etableret. Herefter vil de gængse LTBI-test, Mantoux- og interferon gamma release assay-test(IGRA), normalt være positive [12]. Et positivt testresultat betyder blot, at immunsystemet genkender M. tuberculosis, men viser ikke, om personen er inficeret med levende bakterier [11].

Tidligere antog man, at M. tuberculosis »lå i dvale« under LTBI, men nyere undersøgelser tyder på, at der er en vis kontinuerlig aktivitet med interaktioner mellem M. tuberculosis og den inficerede persons immunsystem [13]. Der er tale om dynamiske processer, og man forestiller sig et kontinuum fra smittetidspunktet til udvikling af egentlig sygdom, som kan opdeles i flere stadier: en stabil LTBI-fase, en ustabil fase og subklinisk tb [14]. Denne forståelse kan have implikationer for mere specifikke diagnostiske redskaber i fremtiden samt for behandlingsmuligheder og vaccineanvendelse. Endnu kan der dog ikke skelnes mellem de forskellige stadier, hvorfor de i praksis ikke kan bruges til vejledning af læge og patient. Det er til gengæld helt afgørende at differentiere imellem LTBI og aktiv tb, når man skal vælge den rette behandling, så man ikke risikerer at give LTBI-behandling til en person med aktiv tb med heraf følgende risiko for resistensudvikling.

DIAGNOSTIK – SKAL, SKAL IKKE?

Der er to test i brug i Danmark: Mantoux og QuantiFERON (QFT), som er et IGRA. Man kan ikke differentiere mellem LTBI og aktiv tb-sygdom med nogen af disse test. Testene kaldes for »indirekte tb-test«, idet de måler T-cellernes evne til at genkende mykobakterieantigener. Hverken Mantoux eller QFT er ideelle diagnostiske test for LTBI, da den ideelle test kun bør blive positiv hos dem, der er inficeret med M. tuberculosis og udvikler sygdom. Mantoux er mange steder blevet erstattet af QFT, som har de fordele, at det kun er nødvendigt med én patientkontakt (hvis testen er negativ), og at antigenerne ikke findes i bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccinestammen, hvorfor QFT ikke bliver »falsk positiv« hos BCG-vaccinerede. I QFT er antigenerne specifikke for M. tuberculosis med sjældne undtagelser (M. kansassi, M. marinum og M. szulgai) [12]. QFT består af fire rør, hvoraf to er coatede med M. tuberculosis-antigener, et er en positiv kontrol (mitogencoated), som ved for lav værdi kan indikere, at personen ikke kan producere nok IFN-gamma, og det sidste er en negativ kontrol (nil, uden coating), som skal justere for »baggrunds-IFN-gamma« (Figur 1 og Figur 2).

QFT har en lav positiv prædiktiv værdi (PPV) på 1,32% i Danmark [15], dvs. at QFT ikke kan bruges til vurdering af, hvem der har eller udvikler sygdom. PPV varierer med testpopulationen og er højere blandt børn (28,6%) [16] og hiv-positive personer (10%) [17] end blandt raske. I Danmark er tb meget sjældent hos etnisk danske børn (incidens 6,9 pr. 1.000.000) [18], hvorfor PPV vil være forskellig hos danske børn og immigrantbørn.

Et nyere norsk studie har vist, at høje IFN-gammaværdier (> 1 IE/ml) i QFT er associeret med signifikant øget risiko for progression til tb-sygdom [19]. Producenten bag QFT har fastsat en skæringsværdi på 0,35 IE/ml. Det norske studie indikerer, at det kunne være en fordel at indføre separate skæringsværdier baseret på baggrundsrisikoen hos testpersonerne [19]. Dette ville betyde en højere skæringsværdi for immunkompetente med lav a priori-tb-risiko, og omvendt en lavere skæringsværdi for immuninkompetente patienter og personer i høj a priori-risiko for aktiv tb. I et systematisk review [20] fandt man en betydelig usikkerhed ved den nuværende skæringsværdi, idet der ved gentagelse af prøver f.eks. sås 57% tilfælde, der konverteredes fra et positivt resultat (IFN-gamma 0,35-0,8 IE/ml) til et negativt resultat. I tråd hermed diskuteres QFT’s såkaldte gråzone på 0,35-1 IE/ml, hvor nogle foretrækker betegnelsen borderlinepositiv. Her kunne man vælge at se tiden an hos personer uden høj risiko for aktiv tb og kun behandle personer, hvor man har mistanke om LTBI, blandt sårbare patienter med høj risiko for aktiv tb-sygdom, f.eks. nysmittede og personer, der indleder behandling med potente biologiske lægemidler [21]. QFT har en høj negativ prædiktiv værdi på > 99% [15], hvilket er en fordel, idet prøven således med ganske stor nøjagtighed angiver, at sandsynligheden for at udvikle aktiv tb hos en person med negativ QFT er ekstremt lille. En udfordring er dog, at QFT har en sensitivitet på 86%, dvs. at et negativt resultat kan være falsk negativt og derved give »falsk tryghed« [22]. Ud over positivt eller negativt resultat kan prøven også blive inkonklusiv. Det kan skyldes problemer med selve analysen i laboratoriet, eller at patienten ikke kan producere robuste T-celleresponser. Det gælder f.eks. hiv-positive personer med lavt CD4-celletal (< 200) og personer, der er i massiv immunsupressiv behandling [23].

HVEM SKAL VI TESTE?

Man bør nøje overveje, hvad indikationen er for at screene for LTBI. Hvilke konsekvenser vil et positivt eller negativt testresultat få for den enkelte patient? Har man mistanke om aktiv tb-sygdom, anbefales brug af QFT som udgangspunkt ikke, da man som nævnt ikke kan skelne mellem LTBI og aktiv tb med testen [12], men den kan have sin plads i tb-udredning af børn [24]. Hvem skal vi så teste? WHO anbefaler systematisk screening af børn og voksne, som er kontakter til patienter med aktiv tb-sygdom, nydiagnosticerede hiv-positive personer, patienter, der skal behandles med biologiske lægemidler, patienter, der skal i dialyse, og patienter, der skal forberedes til transplantation [25]. Derudover anbefaler WHO, at man overvejer screening blandt fængselsindsatte, sundhedspersonale, migranter fra tb-højincidenslande samt socialt udsatte såsom hjemløse og stofmisbrugere [25]. De nyeste danske guidelines [12] følger i store træk disse WHO-anbefalinger (Tabel 1), men der findes ingen opgørelser over, om anbefalingerne er implementeret i klinisk praksis. En igangværende opgørelse i Aarhus har vist, at et stort antal hiv-smittede ikke er screenede eller tilbudt forebyggende behandling, og der foreligger ingen opgørelser over, om hospitalsansatte på relevante afdelinger er screenede som anbefalet af WHO. Det er for nuværende ikke praksis i Danmark systematisk at teste og behandle fængselsindsatte eller andre socialt udsatte grupper i samfundet, men der er et igangværende studie af screening for LTBI og profylaktisk behandling af socialt udsatte i Danmark. Ligeledes undersøges det p.t., hvilke immigranter der er i størst risiko for at udvikle aktiv tb, og derfor vil have gavn af systematisk screening og profylaktisk behandling ved ankomsten til Danmark [26]. Da immigranter har en høj risiko for tb mange år efter ankomsten, kan LTBI-behandling af dem være en vigtigt del af arbejdet med at sænke tb-forekomsten [27].

ER BEHANDLING AF LATENT TUBERKULOSEINFEKTION EN GOD INVESTERING?

I lighed med mange ældre studier har et nyligt publiceret studie vist en stor gevinst af profylaktisk behandling, herunder en klar reduktion af aktiv tb blandt kontakter til personer med tb [28]. Efter LTBI-behandling reduceredes forekomsten af aktiv tb fra 11% i gruppen uden behandling til 0,2% i gruppen, der fik profylaktisk behandling [28]. Som hovedregel gælder det, at vi kun bør QFT-teste personer, som vi vil behandle i tilfælde af et positivt testresultat, såkaldt »test with intention to treat« [12]. Ud over ovennævnte grupper, der anbefales systematisk testet (og behandlet ved positivt testresultat), behandles alle børn under fem år med kendt tb-eksponering for LTBI, uanset Mantoux-/QFT-resultat [24, 25]. Det skyldes, at små børn har større risiko for at få aktiv tb og alvorlige sygdomsmanifestationer end ældre børn og voksne. Evt. behandling vil altid bero på en konkret klinisk vurdering af det enkelte tilfælde, og spørgsmålet bør konfereres med specialister inden for pædiatri, lunge- eller infektionsmedicin.

WHO anbefaler p.t. de fire følgende ligeværdige regimer til profylaktisk behandling af personer med LTBI [25]: 1) isoniazid i 6-9 måneder, 2) isoniazid og rifampicin i 3-4 måneder, 3) højdosisisoniazid og rifapentin en gang ugentligt i tre måneder eller 4) rifampicin i 3-4 måneder. Flere studier tyder på bedre behandlingsadhærens og færre hepatotoksiske bivirkninger i regimerne med rifampicin alene eller kombinationsbehandling med rifampicin og isoniazid end med isoniazid som monoterapi [25]. I Danmark anbefales det, at voksne med LTBI behandles med enten isoniazid i seks måneder, rifampicin i fire måneder eller en kombinationsbehandling med rifampicin og isoniazid i tre måneder [12]. Børn med LTBI behandles i Danmark med højdosisisoniazid og rifapentin en gang ugentligt i tre måneder, eller daglig rifampicin og isoniazid i tre måneder, som det vil fremgå i en kommende version af guidelines [24]. Profylaktisk behandling ved LTBI med formodet multiresistent (MDR) tb vil ofte bestå af moxifloxacin evt. sammen med ethambutol, men afhænger altid af resistensmønsteret hos indekspatienten og er en specialistopgave, der i hvert enkelt tilfælde vurderes af MDR-gruppen [12].

KONKLUSION: LATENT TUBERKULOSEINFEKTION, OG HVAD SÅ?

Hvis vi skal sænke forekomsten af aktiv tb i Danmark, skal vi blive bedre til at finde og behandle personer med LTBI, inden de udvikler smitsom tb. Det er uklart, i hvilken grad de gældende LTBI-guidelines i Danmark følges i klinisk praksis, hvilket bør undersøges. Med de nuværende indirekte tb-test kan man ikke skelne mellem aktiv tb-sygdom og LTBI, hvilket illustrerer immunologisk hukommelse for M. tuberculosis. QFT er med sin høje negative prædiktive værdi (99%) god til udelukkelse af efterfølgende tb-sygdom ved negativt testresultat. Dog kan QFT med den lave PPV (1%) ikke bruges til vurdering af, hvem der vil udvikle sygdom. På baggrund af øget risiko for at progrediere fra infektion til sygdom bør vi i Danmark følge WHO’s anbefalinger for, hvilke patientgrupper der skal undersøges og behandles, som beskrevet ovenfor samt etablere screeningsstrategier for socialt marginaliserede personer og migranter, der er i høj tb-risiko, samt i nogle tilfælde fængselsindsatte og udvalgt sundhedspersonale. Det kunne endvidere være fordelagtigt at indføre en systematisk overvågning af LTBI-test og behandling i Danmark som led i de eksisterende tb-præventionsstrategier.

Korrespondance: Anne Christine Nordholm. E-mail: anch@ssi.dk

Antaget: 22. oktober 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 25. november 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk