Virker enzymsubstitutionsbehandling analgetisk ved kronisk pancreatitis?

Incidensraten for kronisk pancreatitis i Danmark er 5-10 pr. 100.000 indbyggere pr. år. Prævalensen er ca. 1 pr. 2.500 for mænd og 1 pr. 10.000 for kvinder. Den altdominerende årsag er alkoholmisbrug, der er årsag til op mod 70% af tilfældene. Andre årsager er bl.a. galdesten, virale infektioner, hyperparatyroidisme, dyslipidæmi og idiopatiske tilfælde. Det kliniske billede er præget af intermitterende abdominalsmerter, vægttab samt endokrin og eksokrin dysfunktion. Patienter med alkoholisk kronisk pancreatitis og fortsat alkoholforbrug har en syvårsoverlevelse på 50% [1]. Behandlingen retter sig dels mod udløsende årsager og komplikationer, dels mod symptomer.

Den store kliniske udfordring ved kronisk pancreatitis er at opnå en sufficient smertedækning. Standardbehandlingen er dels gængse analgetika (non-steroid anti-inflammarory drugs (NSAID) og opioider), dels enzymsubstitution. Det sidste til trods for divergerende resultater i klinisk kontrollerede undersøgelser vedrørende den smertestillende effekt af enzymsubstitution. Formålet med denne artikel er at undersøge, i hvilken udstrækning brugen af enzymsubstitution mod smerter ved kronisk pancreatitis er evidensbaseret.

Smertepatogenesen ved kronisk pancreatitis er ukendt. Der eksisterer flere smerteteorier (perineural inflammation, øget visceral nociception, motilitetsforstyrrelse, forhøjet intraduktalt tryk m.fl.). Rationalet bag enzymsubstitution som smertebehandling baseres på en teori om et inhibitorisk feedbacksystem på pancreassekretionen, aktiveret af luminale proteaser i duodenum og medieret via kolecystokinin (CCK). Efter teorien er der ved kronisk pancreatitis som følge af eksokrin dysfunktion lav luminal proteaseaktivitet og højt CCK-niveau. Herved stimuleres pancreassekretionen, og det intraduktale tryk øges, hvilket skulle fremkalde smerter. Ved at tilføre perorale proteaser skulle CCK hæmmes, pancreassekretionen nedsættes og det intraduktale tryk reduceres [2].

Virker behandlingen?

Ved søgning i PubMed, Web of Science, Cochrane-databasen samt i referencelister/håndsøgning fremkom i alt seks dobbeltblindede, randomiserede studier på engelsk, hvor effekten af pancreassubstitution på smerter er undersøgt. Fem i artikelform [3-7] og et som abstrakt [8]. Hertil kommer en metaanalyse [9], der inkluderer de fundne studier. Hovedresultaterne af de forskellige studier er opsummeret i Tabel 1 .

I to af studierne [3, 4] fandtes signifikant smertereduktion ved behandling med enzymsubstitution, mens der i de fire øvrige studier [5-8] ikke fandtes nogen effekt på smerter ved behandling med enzymer. I metaanalysen [9] konkluderes det, at 52% af patienterne foretrak enzymbehandling frem for placebo, hvilket ikke var signifikant forskelligt fra nulhypotesen.

Som det fremgår af Tabel 1, er der store forskelle i studiernes design, hvilket gør en sammenligning problematisk:

• Enzymdosis er uklar i de pågældende studier og under alle omstændigheder variabel.

• Tabletformuleringen (enteric coated vs. non-enteric coated ), som kan have betydning for, hvor i tarmen enzymerne frigives, varierede mellem studierne. De to studier, hvor der fandtes signifikant smertereduktion ved brug af enzymsubstitution [3, 4], anvendte non-enteric coated -enzympræparater, mens der i de øvrige fire, hvor der ikke kunne påvises nogen signifikant effekt [5-8], anvendtes enteric coated -præparater. Det har været anført, at enteric coated -enzympræparater først frigives i jejunum, og at dette kunne være årsagen til den manglende effekt på smertelindring ved kronisk pancreatitis. Det er dog påvist for to af de fire anvendte præparater, at enzymerne frigives i duodenum [9, 10].

• Patientmaterialerne er meget heterogene, hvad angår kønssammensætning, ætiologi, sværhedsgrad af sygdommen, kroniske vs. intermitterende smerter, sygdomsvarighed m.m.

• Som ofte ved forholdsvis sjældne sygdomme, er der tale om små patientpopulationer, hvilket øger risikoen for type II-fejl. Denne er ikke beregnet i nogen af studierne, men vil typisk være meget stor.

• Resultaterne af studierne er i høj grad baseret på patienternes individuelle smertescore. De fleste smertescoringsmetoder må anses for at være bløde, kvalitative endemål. Visuelle analogskalaer, der er anvendt i disse studier, anses af mange for at være upålidelige, især fordi der er store individuelle forskelle i opfattelsen af »værst tænkelige smerter«. Interpatientvariationen i smerteopfattelse må anses for at være meget stor.

• Behandlingsvarighederne er yderst variable med spændvidde fra en uge til fire måneder. Hyppigheden og sværhedsgraden af abdominalsmerter ved kronisk pancreatitis er typisk så variabel, at behandlingsvarigheder på 1-2 uger må antages at være for korte til at man kan vurdere effekten af et givent præparat.

• Intrapatientvariationen ved intermitterende smertetilstande af denne art er selvsagt meget stor, hvilket problematiserer overkrydsningsdesign med små patientantal. Ved overkrydsningsforsøg med mulig efterslæbseffekt, skal der indskydes en passende udvaskningsperiode mellem de to behandlinger. Af de seks omtalte studier er der kun i to af studierne til dels taget højde herfor, idet der i Isaksson et al [3] er indlagt en uges pause mellem behandling og placebo, og i Halgreen et al [5] er indlagt en uge til ekvilibrering. En mulig periodeeffekt, en almen, generel tendens til bedring i anden undersøgelsesperiode er kun diskuteret i studiet af Malesci et al [7].

Med disse punkter in mente er det derfor tvivlsomt, om de seks studier er sammenlignelige. Metaanalysens svagheder fremgår således.

Konklusion

Skulle man ønske at foretage et større studie til belysning af en mulig smertestillende effekt af enzymsubstitutionsbehandling, må der inkluderes en større og mere velkarakteriseret patientpopulation. Ud over placebokontrol kunne overvejes undersøgelse af enteric coated- vs. non-enteric coated -tabletter og ± protonpumpeinhibitor (PPI)-behandling.

Spørgsmålet er så, om det er klinisk interessant at forfølge denne hypotese? Smertepatofysiologien bag kronisk pancreatitis er som anført stadig ikke kortlagt, og resultaterne af subgruppeanalyser kunne tyde på, at det især er patienter med idiopatisk pancreatitis, der reagerer positivt på enzymbehandling [3, 4]. Disse patienter udgør et mindretal af pancreatitispatienterne og kan være svære at identificere og inkludere i højt nok antal i et eventuelt studie. Type II- fejlrisikoen ved en sådan undersøgelse bør principielt være lav, da det er af væsentlig klinisk betydning at vide, om enkelte patienter kan have gavn af behandlingen. Behandlingen ville i så fald blive iværksat af de fleste gastroenterologer selv ved et højt number needed to treat (NNT), eftersom den er harmløs. I modsatte fald ville behandlingen sandsynligvis ikke blive iværksat, da den er besværlig og kræver høj komplians.

American Gastroenterological Associations (AGA) officielle rekommandation er, at højdosis enzymterapi ikke indebærer nogen risiko og kan være indiceret i smertebehandlingen af nogle patienter [10].

På det foreliggende er der dog ikke evidens for, at enzymsubstitution virker smertelindrende hos patienter med smertevoldende kronisk pancreatitis.

Marie-Louise Hvass Hansen, Annexgårdsvej 42, DK-2610 Rødovre. E-mail: mlhh@mail.dk

Antaget: 4. juni 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet