Virkningen af losartan versus atenolol på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos patienter med diabetes mellitus i LIFE-undersøgelsen

Introduktion: Valg af antihypertensive medikamenter
til patienter med hypertension og diabetes har ikke været præcist afklaret. I LIFE-undersøgelsen sammenlignede vi i præspecificerede analyser effekten af losartan og atenolol på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos patienter med hypertension og diabetes.

Materiale og metoder: I alt 1.195 af LIFE-undersøgelsens patienter havde diabetes på randomiseringstidspunktet. Patienterne blev dobbeltblindt randomiseret til behandling med henholdsvis losartan og atenolol. Patienterne havde ekg-verificeret venstre ventrikelhypertrofi. Alder 67 år, blodtryk 177/95 mmHg i gennemsnit. Patienterne blev fulgt i gennemsnit i 4,7 år. Det primære sammensatte effektmål var kardiovaskulær død + apopleksi og hjerteinfarkt.

Resultater: Blodtrykket blev reduceret til 146/79 mmHg og 148/79 mmHg på henholdsvis losartan- og atenololbehandling. Det primære sammensatte effektmål blev registreret hos 103 patienter i losartangruppen (n = 586) og hos 139 i atenololgruppen (n = 609), relativ risikoreduktion 24% (p < 0,031). Kardiovaskulær død blev reduceret med 37% (p = 0,028) og total død blev reduceret med 39% (p = 0,002)
i losartangruppen i forhold til atenololgruppen.

Diskussion: Losartanbehandling var mere effektiv end
atenololbehandling til reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos patienter med hypertension, diabetes og venstre ventrikelhypertrofi. Resultaterne vil have stor betydning for behandlingsvalg for patienter med diabetes og hypertension.

Som redegjort for andetsteds (1-3) er LIFE-undersøgelsen en sammenligning af effekten af losartanbaseret og atenololbaseret blodtryksnedsættende behandling hos patienter med hypertension og ekg-verificeret venstre ventrikelhypertrofi på forekomst af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet - det primære sammensatte effektmål, der består af kardiovaskulær mortalitet, apopleksi og hjerteinfarkt.

Nærværende er en præspecificeret analyse af virkningen hos de patienter, der ved undersøgelsens start havde diabetes mellitus.

Metode og materialer

LIFE-undersøgelsen er en dobbeltblind randomiseret undersøgelse. Der er i detaljer redegjort for design, inklusions- og eksklusionskriterier i andre publikationer (1-3).

Ved undersøgelsens start havde 1.195 (13%) af 9.193 patienter fået stillet diagnosen diabetes mellitus (Tabel 1 ), og 669 (56%) var i behandling med perorale antidiabetika og/eller insulin.

Resultater

Der opstod en primær kardiovaskulær hændelse hos 242 patienter, 103 i losartangruppen (39,2 pr. 1.000 patientår) og hos 139 i atenololgruppen (53,6 pr. 1.000 patientår). Således var der en relativ risikoreduktion på 24% (p < 0,017) i losartangruppen i forhold til atenololgruppen (Tabel 2 ).

Kardiovaskulær mortalitet blev reduceret med 37% (p < 0,019). Total mortalitet blev ligeledes reduceret med 39% (p = 0,001) på losartanbehandling i forhold til atenololbehandling.

Den relative risikoreduktion for myokardieinfarkt og cerebrovaskulære hændelser var henholdsvis 17% og 21%, disse forandringer var ikke statistisk signifikante, sandsynligvis på baggrund af manglende statistisk styrke. Hospitalisering for hjertesvigt var 43% lavere ved losartanbehandling end ved atenololbehandling. Justering for Framingham risk score og for venstre ventrikelhypertrofi influerede meget lidt på resultaterne.

Blodtryksreduktionen var næsten ens ved de to behandlingsprincipper; ved afslutningen af undersøgelsen eller ved sidste besøg før en kardiovaskulær hændelse var blodtrykket 146/79 mmHg og 148/78 mmHg på henholdsvis losartan og atenolol. Justering for blodtryksniveau under behandlingen havde kun lille indflydelse på resultaterne af kardiovaskulære hændelser.

Bivirkninger var mindre hyppige i losartangruppen, og færre patienter ophørte med behandlingen på grund af bivirkninger end i atenololgruppen.

Albuminuri blev meddelt mindre hyppigt som bivirkning i losartangruppen end i atenololgruppen, henholdsvis hos 7% og 13% (p = 0,002). Serum-glukosekoncentrationer forblev igennem hele studiet høje, af størrelsesordenen 9,5 mmol/l, uden forskel mellem de to behandlingsgrupper. Ud fra ekg-kriterier var der markant større regression af venstre ventrikelhypertrofi i losartangruppen end i atenololgruppen.

Diskussion

Tilstedeværelsen af diabetes mellitus fordobler i store træk risikoen for kardiovaskulær sygdom hos patienter, som i forvejen har hypertension (4). Dette fremgår også tydeligt af LIFE-undersøgelsen. Eksempelvis er den primære sammensatte effektmålsrate 53,6 pr. 1.000 patientår hos diabetesgruppen, der var behandlet med atenolol, mens effektmålsraten er 27,9 pr. 1.000 patientår i det totale LIFE-studie. I diabetesgruppen i LIFE-undersøgelsen er den relative risikoreduktion i store træk dobbelt så stor som i den totale LIFE-population. Dette betyder naturligvis også, at den absolutte risikoreduktion er markant højere, eksempelvis 5% for det primære sammensatte effektmål i diabetesgruppen versus 2% i den totale LIFE-population, til fordel for losartanbehandling frem for atenololbehandling.

For at opnå den optimale reduktion af kardiovaskulære komplikationer hos patienter med hypertension og diabetes mellitus har man i tidligere undersøgelser peget på vigtigheden af effektiv blodtrykskontrol (5, 6). Behandlingsmål anføres ofte at være af størrelsesordenen 130-135/80-85 mmHg, et behandlingsmål, som er vanskeligt opnåeligt, og som kræver intensiv medikamentel antihypertensiv behandling (7). Effektiv blodtrykskontrol synes endog at være mere betydningsfuld end glykæmisk kontrol hos disse patienter.

Resultater fra tidligere undersøgelser, ofte baseret på mindre subgrupper (8), har ikke præcist afklaret den relative gevinst ved benyttelsen af forskellige antihypertensive medikamenter hos patienter med hypertension og diabetes mellitus. LIFE-diabetes-undersøgelsen er den første, hvori m an klart demonstrerede en markant forskel. Under 40% af patienterne nåede et systolisk blodtryk på 140 mmHg. Målet for patienter med diabetes er et blodtryk på under 130 mmHg. Der er således fortsat et betydeligt behov for intensivering af den blodtryksnedsættende behandling hos denne patientgruppe.

Det skal understreges, at diabetespatienterne i denne undersøgelse udgør en højrisikogruppe af hypertensive patienter med ekg-verificeret ventrikelhypertrofi. Diabetes er en uafhængig stimulator for venstre ventrikelhypertrofi, en effekt, der potenseres af hypertension (9, 10). Venstre ventrikelhypertrofi har ligeledes prædiktiv værdi for kardiovaskulære hændelser hos patienter med diabetes (9, 10). Godt og vel halvdelen af patienterne med diabetes har hypertension, og venstre ventrikelhypertrofi er meget hyppig i denne gruppe (11).

Albuminuri var mindre hyppigt i losartan- end i atenololgruppen. I tidligere undersøgelser med angiotensin-II-antagonister, losartan (12) og irbesartan (13) har man fundet nyrebeskyttende virkning hos patienter med diabetes og mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.

Konklusion

Hos patienter med diabetes mellitus, hypertension og venstre ventrikelhypertrofi er reduktionen i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet markant større hos losartanbehandlede patienter end hos atenololbehandlede patienter. Resultaterne har direkte indflydelse på behandlingsvalg for denne patientkategori.

Hans Ibsen , Medicinsk Afdeling M, Amtssygehuset i Glostrup, DK-2600 Glostrup.

Antaget den 19. december 2002.

Amtssygehuset i Glostrup, Medicinsk Afdeling M,

Umeå Universitet,

Viborg Sygehus, Medicinsk Kardiologisk Afdeling,

Østra Sjukhus, Göteborg, og

Ullevål Sykehus, Oslo.

This article is based on a study, first reported in the Lancet 2002;359:1004-10.

Reprinted with permission from Elsevier Science.