Virkninger af glukagonlignende peptider på galdeblæremotiliteten

Vores viden om galdeblæren og galdesyrers funktion har længe været begrænset til galdesyrers essentielle rolle i absorption af fedt i tyndtarmen. Når duodenum præsenteres for føde, medieres en kontraktion af galdeblæren via hormonet kolecystokinin (CCK), og galdesyrer tømmes fra galdeblæren til duodenum [1].

Nyere forskning viser, at galdesyrer har langt flere effekter end hidtil antaget. Ud over at mediere en negativ feedback på CCK-induceret postprandial galdeblærekontration indgår galdesyrer i flere endokrine mekanismer, herunder frigivelse af hormonerne glukagonlignende peptid (GLP)-1 og GLP-2 fra enteroendokrine L-celler i tyndtarmen [2-4]. GLP-1 bidrager til stabilisering af blodglukoseniveauet postprandialt og forårsager mæthedsfornemmelse og nedsat appetit. Derfor benyttes GLP-1-receptoragonister (GLP-1RA) ofte til behandling af type 2-diabetes og/eller fedme [5]. GLP-2’s primære effekt er at fremme vækst af tarmslimhinden, hvorfor patienter med nedsat tarmfunktion behandles med GLP-2-receptoragonister (GLP-2RA) [6]. Behandling med henholdsvis GLP-1RA og GLP-2RA er associeret med øget risiko for galdeblæresten og -betændelse uden kendt årsag [7-10]. Ligeledes oplever gastrisk bypassopererede patienter en øget risiko for udvikling af galdeblæresygdomme (hvilket menes at skyldes det markante vægttab, som operationen medfører), og interessant nok ses der postoperativt en mangedobling af postprandiale plasmakoncentrationer af både GLP-1 og GLP-2 [11].

Nye studier har vist, at både GLP-1RA og GLP-2RA påvirker reguleringen af galdeblærens motilitet [12, 13]. Disse fund, der ændrer den nuværende forståelse af, hvordan galdeblæremotilitet reguleres, udgør muligvis nye behandlingsmål og bidrager til at forklare galdeblæreassocierede bivirkninger af GLP-1RA og GLP-2RA. I denne artikel gennemgår vi den fysiologiske regulering af galdeblærens motilitet og diskuterer nylige fund samt betydningen af disse i forhold til behandling med GLP-1RA og GLP-2RA.

FRIGIVELSE AF GALDESYRER FRA GALDEBLÆREN

Galdesyrer dannes fra kolesterol i leverceller og secerneres til galdegangene, hvor de opkoncentreres i galdeblæren under faste [14]. Ved fødeindtag kontraheres galdeblæren, og galdesyrer frigives til duodenum. Kontraktion af galdeblæren reguleres ligesom resten af gastrointestinalkanalen via hormoner fra endokrine celler og neurale transmitterstoffer fra både parasympatikus og sympatikus [15].

Hormonet CCK har afgørende betydning for postprandial galdeblærekontraktion og er den mest velbeskrevne regulerende faktor for galdeblærens motilitet [15]. Ved tilstedeværelsen af føde (især fedtstof, proteiner og aminosyrer) i tarmlumen secerneres CCK fra enteroendokrine I-celler i tyndtarmen og stimulerer galdeblærekontraktionen direkte via receptorer på galdeblærens glatmuskelceller og indirekte ved aktivering af kolinerge neuroner i galdeblærevæggen [16, 17]. Flere neurale signalstoffer med effekt på galdeblæremotilitet er beskrevet og vil ikke blive gennemgået her (se [17] for en samlet oversigt over signalstoffer med virkning på galdeblæremotiliteten).

GALDESYRER SOM MODULATORER
AF GALDEBLÆREMOTILITET

I tarmlumen spiller galdesyremedieret dannelse af blandingsmiceller en afgørende rolle for absorption af lipider og fedtopløselige vitaminer [14]. Nyere forskning tyder på, at intraluminale galdesyrer hæmmer postprandial CCK-medieret kontraktion af galdeblæren ved negativ feedback via to receptorer: takeda G protein-coupled receptor (TGR)-5, som påvirker stofskifte, mæthed og frigivelse af specifikke tarmhormoner, og den nukleære farnesoid X-receptor (FXR), som påvirker kolesterol-, galdesyre- og glukosemetabolisme [2, 18]. Stimulering af FXR i enterocytter i ileum medierer dannelse og sekretion af fibroblast growth factor (FGF)-19, som via FGF-receptorer på galdeblærens glatmuskelceller forårsager afslapning og dermed galdeblærefyldning [2]. Ligeledes medfører galdesyremedieret stimulering af TGR-5 på galdeblærens glatmuskelceller relaksation [19]. Således anses galdesyrer som signalmolekyler med komplekse metaboliske effekter og interessante terapeutiske muligheder. Kortlægning af mekanismerne bag galdeblæremotilitet kan bidrage til forståelse af patofysiologien ved en række galdeblæresygdomme og dermed afsløring af nye behandlingsmål. Nyere studier, især studier med fokus på TGR-5-aktivering, har vist, at GLP-1 og GLP-2 muligvis spiller betydelige roller i regulering af galdeblærens motilitet (Tabel 1).

GLUKAGONLIGNENDE PEPTIDS EFFEKT
PÅ GALDEBLÆREMOTILITET

GLP-1 og GLP-2 dannes i enteroendokrine L-celler i
tarmens epitel og frigives ved tilstedeværelse af kymus
i tarmlumen [5, 6]. Ny forskning viser, at denne sekretion ligeledes stimuleres ved galdesyremedieret
aktivering af TGR-5 på L-cellers overflade [3]. GLP-1 fremmer glukosemedieret insulinsekretion, skaber mæthedsfornemmelse og nedsætter appetitten, hvorfor GLP-1RA benyttes til behandling af type-2 diabetes og/eller fedme [5]. GLP-2 fremmer absorptionen af næringsstoffer, væske og elektrolytter i gastrointestinalkanalen ved at stimulere vækst af mucosa, forsinke ventrikeltømning og øge børstesømsenzymaktiviteten i tyndtarmen. Derfor benyttes GLP-2RA til behandling af sygdomme, der medfører nedsat tarmfunktion, herunder korttarmssyndrom og mb. Crohn [6]. Dog er flere tilfælde af galdeblæresten og -betændelse blevet associeret med både GLP-1RA- og GLP-2RA-behandling [7-10, 20]. Nye studier tyder på, at både GLP-1 og GLP-2 påvirker den postprandiale regulering af galdeblæremotiliteten.

Glukagonlignende peptid-1

Patienter med type 2-diabetes har en større risiko for udvikling af galdeblæresygdomme end baggrundsbefolkningen – en risiko, der øges yderligere, når patienterne behandles med GLP-1RA. GLP-1RA medfører desuden vægttab, der i sig selv kan være en risikofaktor for udvikling af sygdomme i galdeblæren [9, 21]. Dog viser vægttabsjusterede data stadig galdeblæreassocierede bivirkninger af GLP-1RA. Samtidig oplever patienter, der bliver behandlet med inhibitorer af dipeptidylpeptidase 4 (enzymet, der nedbryder det naturligt forekommende GLP-1), ligeledes galdeblærebivirkninger, men ikke samme vægttab som patienter, der bliver behandlet med GLP-1RA [7, 8].

Nye studier fra Yusta et al viser, at exendin-4, der er en GLP-1RA, ikke har akut effekt på galdeblærens volumen hos fastende mus [12], hvilket stemmer overens med resultater fra studier, hvor man har undersøgt denne sammenhæng hos mennesker [22, 23]. Dog har man i samme forsøg hos mus observeret reduceret galdeblæretømning ved samtidig administrering af CCK og exendin-4 [12, 22, 24]. I et 12-ugersstudie undersøgte man virkningen af liraglutid, som er en GLP-1RA, hos patienter med type 2-diabetes og fandt ingen effekt på galdeblærevolumen eller -tømning hos fastende patienter [23]. Dette sammenholdt med fund af en lav mængde GLP-1R-mRNA i galdeblærevæv hos mus [12] taler imod, at GLP-1 påvirker galdeblæren direkte. Nexøe-Larsen et al har for nylig påvist, at behandling af overvægt/fedme med højdosis liraglutid (3,0 mg dagligt) ikke påvirker den maksimale galdeblærekontraktion, men reducerer hastigheden, hvormed galdeblæren tømmes, og forsinker galdeblærefyldningen [13]. Dette skyldes muligvis en forlængelse af det postprandiale CCK-respons, som måske kan tilskrives GLP-1RA-induceret nedsat motilitet i den øvre del af gastrointestinalkanalen og dermed længerevarende ophold af næringsstoffer i tyndtarmen [25]. Den præcise sammenhæng mellem GLP-1RA-behandling og galdeblæreassocierede bivirkninger er stadig uklar, og videre forskning kræves for at fastslå GLP-1RA’s effekt på
galdeblærens motilitet.

Glukagonlignende peptid 2

I studiet af Yusta et al undersøgte man ligeledes virkningen af GLP-2RA på galdeblæren hos mus [12]. Her så man en hurtig og dosisafhængig øgning af galdeblærens volumen ved GLP-2RA-administration – en effekt, som blev vedligeholdt på trods af samtidig CCK-administration, og som også forekom hos mus med knockout af TGR-5. Derudover fandt man en høj koncentration af GLP-2-receptorer (GLP-2R) i galdeblærevæv (hvilket også er påvist i galdeblærer hos mennesker [26]), og ved administrering af GLP-2RA registrerede man nedsat frekvens af calcium flashes i galdeblærens glatmuskelceller (udtryk for muskelcellernes kontraktion). Samlet tyder dette på, at GLP-2RA modvirker CCK’s postprandiale kontraherende effekt uafhængigt af galdesyrereceptoren TGR-5 – muligvis ved at påvirke galdeblærens glatmuskelceller direkte via GLP-2R. Studierne beror udelukkende på administrering af GLP-2-analoger og afspejler således tilstande med øgede GLP-2-niveauer i forbindelse med GLP-2RA-behandling eller forhøjede fysiologiske niveauer, f.eks. efter gastrisk bypass-operationer. Hvordan GLP-2 ved fysiologiske koncentrationer i normalområdet påvirker galdeblæren, er endnu uklart [12].

Regulering af galdeblæregenfyldning

Yusta et al observerede, ligesom man har gjort i mange andre studier, at galdesyrer inducerer galdeblærefyldning ved negativ feedback. Administration af galdesyrer medførte kun galdeblærefyldning hos mus med knockout af GLP-2R, men ikke hos mus med knockout af TGR-5. Dette tyder på, at galdesyrer og GLP-2RA medfører galdeblærefyldning via tre signaleringsveje: 1) galdesyremedieret stimulering af TGR-5 direkte på galdeblærens muskelceller, 2) galdesyremedieret aktivering af TGR-5 på L-celler i tarmens epitel og dermed sekretion af GLP-2, som stimulerer GLP-2R på galdeblærens glatmuskelceller, og 3) galdesyremedieret aktivering af FXR og således transkription og sekretion af FGF-19, som stimulerer FGFR4 på galdeblærens glatmuskelceller [12]. Signaleringsvejene er illustreret i
Figur 1.

Undersøgelse af galdeblærens motilitet

Mens vurdering af galdeblæremotilitet hos mus beror på vejning af galdeindhold og geometrisk volumenberegning af uddissekerede galdeblærer, er de omtalte studier med mennesker baseret på gentagne ultralydundersøgelser af galdeblærens volumen efter måltidsindtagelse eller CCK-infusion. Da andre endokrine mekanismer end CCK påvirker fysiologisk galdeblæretømning, er et måltid det mest ækvivalente stimulus. Konventionel ultralydundersøgelse som metode til bestemmelse af galdeblæretømning og -fyldning er baseret på approksimerede mål af galdeblærens geometri [27]. Metoden klarer sig godt mod mere præcise metoder, såsom scintigrafi, duodenal perfusion og tredimensional ultralydskanning, hvilket især skyldes brugen af relative volumenændringer til vurdering af tømningsgraden (uddrivningsfraktion). De absolutte mål for galdeblærens volumen er dog også pålidelige, så længe hele galdeblæren kan visualiseres. Der er oplagte både praktiske og konceptuelle fordele ved ultralydbestemmelse af galdeblæremotilitet. Med metoden detekterer man resultatet af både tømning og fyldning, mens man med de scintigrafiske metoder alene estimerer tømningsgraden (isotopudskillelse uafhængig af fyldning). Dette er vigtigt, da der under galdeblæretømning foregår repetitive cykler af tømning og fyldning, hvis indbyrdes forhold afgør, hvor meget galdeblæren tømmes efter måltidsindtagelse [28]. I enkelte studier har man kombineret ultralydskanning og scintigrafi for at opnå det mest korrekte mål for fyldningen. De praktiske omstændigheder herved er dog omfattende, hvorfor man oftest anvender ultralydskanning, der tilmed er nemmere, hurtigere, billigere og ikke medfører stråleeksponering [29].

KONKLUSION OG FREMTIDIGE PERSPEKTIVER

Vores kendskab til regulering af galdeblærens motilitet er i de seneste år blevet udvidet til mere end blot de velkendte CCK-medierede og neurale mekanismer. Studier tyder på, at galdesyrer inducerer galdeblærefyldning via tre forskellige signaleringsveje, der omfatter aktivering af receptorerne TGR-5 og FXR i tarmen og sekretion af henholdsvis GLP-2 og FGF-19 – to signalstoffer, der, ligesom galdesyrer, har direkte relakserende effekt på galdeblærens glatmuskelceller [12]. De forsøg, der ligger til grund for denne viden, er udført på mus, og forståelsen af mekanismerne hos mennesker kræver derfor yderligere forskning. Desuden vil det være interessant at undersøge, om fund af CCK-B-/
gastrinreceptorer på de GLP-1 og GLP-2-secernerende L-celler [30] har relevans for regulering af galdeblærefunktionen.

Selvom man i studier har observeret tilfælde af galdeblæreassocierede bivirkninger ved behandling med GLP-1RA [8, 20], er der i forsøg kun påvist en beskeden virkning af GLP-1 på galdeblærens motilitet [13, 22-24]. Nye studier tyder på, at behandling med GLP-1RA medfører et forlænget postprandialt CCK-respons og dermed en forsinket galdeblærefyldning [13]. En anden mulighed er, at behandling med GLP-1RA (eller GLP-2RA) medfører negativ feedback på L-cellen og dermed nedsat sekretion af såvel GLP-1 som GLP-2 med påvirkning af galdeblærens motilitet.

Samlet set har flere studier, hvor man har undersøgt effekten og sikkerheden ved behandling med henholdsvis GLP-1RA og GLP-2RA, vist en tendens til udvikling af galdeblæresten og -betændelse, hvilket fordrer yderligere forskning for at øge forståelsen af de bagvedliggende mekanismer. En mere nuanceret viden om sådanne mekanismer vil muligvis også kunne bidrage til nye mål for GLP-1- og/eller GLP-2-baseret terapi.

Korrespondance: Filip Krag Knop. E-mail: filipknop@dadlnet.dk

Antaget: 19. september 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. december 2018

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk