Skip to main content

Voriconazolinduceret periostitis

Ditte Marie Jakobsen1, Bjarte Aspenes Justad2, Jannik Helweg-Larsen1 & Terese Lea Katzenstein1

29. apr. 2019
4 min.

Voriconazol er et trifluorineret, andengenerationstriazol, der er førstevalgsbehandling ved invasiv aspergillose. Vi beskriver et tilfælde af voriconazolinduceret svær periostitis hos en patient, der var i behandling for invasiv aspergillose.

SYGEHISTORIE

En tidligere rask, 49-årig mand blev indlagt med influenza A og pneumokoksepsis med hurtig udvikling af svær respiratorkrævende adult respiratory distress syndrome. Det intensive forløb blev kompliceret af influenzaassocieret invasiv aspergillose i både lunger og cerebrum med multiple store cerebrale Aspergillus-læsioner. Der blev påbegyndt behandling med voriconazol doseret efter vægt, 400 mg × 2. Da serum-voriconazol-niveauet var under terapeutisk niveau på 0,7 mg/l (referenceværdi: 1,0-5,5 mg/l), blev dosis efter 11 dages behandling øget til 600 mg × 2. Under fortsat uændret dosering blev serum-voriconazol-niveauet kontrolleret efter to, fire, fem og ti ugers behandling, hvor det var på 1-2 mg/l.

Efter 16 ugers behandling blev patienten indlagt fra et genoptræningssted til planlagt kontrolskanning af svampeabscesser i lunger og cerebrum. Han havde på dette tidspunkt gennem tre uger haft stærke smerter i både under- og overekstremiteterne. Der var uden markant effekt forsøgt behandling med gabapentin (600 mg × 4) og tramadol (100 mg × 1). Han havde sequelae af den cerebrale Aspergillus-infektion i form af svær ekspressiv afasi og kunne derfor ikke bidrage anamnestisk. Ved indlæggelsen blev der observeret multifokale smerter med forværring ved berøring og lindring i hvile. Paraklinisk blev der fundet svært forhøjet basisk fosfatase-niveau (1.900 E/l) og serum-voriconazol-niveau på 9,9 mg/l.

På mistanke om voriconazolinduceret periostitis blev der lavet helkropsknoglescintigrafi, som viste multiple, asymmetrisk fordelte foci med patologisk øget knoglemetabolisme i store dele af skelettet med involvering af de proksimale dele af adskillige lange rørknogler og costae (Figur 1). Ved supplerende enkeltfotonemissions-lavdosis-CT sås der i relation til disse foci periostal reaktion med forkalkninger i bløddelene i tæt relation til knoglerne (Figur 2). Det scintigrafiske billede var således foreneligt med periostitis.

Voriconazol blev seponeret, og efter en uge var patientens smerter aftaget, og den analgetiske behandling kunne nedtrappes. Serum-voriconazol-niveauet var faldet til 0,2 mg/l og niveauet af basisk fosfatase til < 1.000 E/l. Der kunne ikke påvises nogen årsag til stigningen i serum-voriconazol-niveauet. Man påbegyndte behandling med isavuconazol, der i lighed med voriconazol har sufficient penetration i centralnervesystemet, og patienten blev derefter smertefri og ophørt med al fast analgetika.

DISKUSSION

Periostitis er en kendt, men sjælden bivirkning af voriconazol og har hidtil hovedsageligt været rapporteret hos transplanterede patienter. Hyppigheden er ikke fastslået.

Det specifikke scintigrafiske mønster med spredte foci med øget knoglemetabolisme, der omfatter proksimale lange rørknogler og costae, svarer til tidligere rapporterede tilfælde af voriconazolinduceret periostitis [1].

I et systematisk review fra 2017, hvor man gennemgik kasuistikker med sammenlagt 40 patienter, fandt man, at periostitis var beskrevet hos patienter i alle aldre (fra 3 mdr. til 77 år) med en overvægt af kvinder (72,5%). Behandlingsvarigheden var gennemsnitlig 53 uger (spændvidde: 6 uger-8 år). De fleste patienter havde i lighed med patienten i sygehistorien diffuse, multifokale, skeletale smerter ledsaget af forhøjet basisk fosfatase-niveau, men med serum-voriconazol i terapeutisk niveau [2].

Voriconazol indeholder fluorid, og i flere studier har man fundet, at patienter, der er i behandling med voriconazol, har forhøjet serum-fluorid-niveau, hvilket antages at være hovedårsagen til periostitis. Patogenesen er sandsynligvis akkumulering af fluorid i knoglevæv med sekundær fluoridmedieret stimulering af osteoblastaktivitet.

Andre azolpræparater, som fluconazol og posaconazol, indeholder ligeledes fluorid, men patienter, der er i behandling med voriconazol, er fundet at have signifikant højere serum-fluorid-niveau end patienter, der er i behandling med fluconazol og posaconazol [3].

Periostitis bør overvejes hos patienter, der er i langtidsbehandling med voriconazol og udvikler multifokale smerter og forhøjet basisk fosfataseniveau. Tilstanden er fuldt reversibel, og allerede få dage efter seponering af voriconazol ses der bedring. Patienten i sygehistorien havde en pludselig stigning i serum-voriconazol-niveau, uden at vi kunne identificere interaktioner, som kunne forklare dette. Serum-voriconazol-niveau bør monitoreres jævnligt og særlig ved start af behandling med eller seponering af lægemidler med kendte interaktioner til voriconazol.

Korrespondance: Ditte Marie Jakobsen. E-mail: dittemarie@gmail.com

Antaget: 7. marts 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. april 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Summary

Ditte Marie Jakobsen, Bjarte Aspenes Justad,
Jannik Helweg-Larsen & Terese Lea Katzenstein:

Voriconazole-induced periostitis

Ugeskr Læger 2019;181:V12180870

In this case report, a 49-year-old man was diagnosed with influenza-associated invasive aspergillosis. Voriconazole therapy was initiated and adjusted to meet therapeutic range. After 16 weeks of treatment the patient was admitted with multifocal, skeletal pains. Alkaline phosphatase was 1,900 U/L and S-voriconazole 9.9 mg/l. A bone scintigraphy and SPECT-CT were performed, and the diagnostic images along with the clinical findings were consistent with voriconazole-induced periostitis. Voriconazole therapy was discontinued, and isavuconazole therapy was initiated, and the patient’s symptoms resolved completely.

Referencer

LITTERATUR

  1. Wise SM, Wilson MA. A case of periostitis secondary to voriconazole therapy in a heart transplant recipient. Clin Nucl Med 2011;36:242-4.

  2. Adwan MH. Voriconazole-induced periostitis: a new rheumatic disorder. Clin Rheumatol 2017;36:609-15.

  3. Thompson GR 3rd, Bays D, Cohen SH et al. Fluoride excess in coccidioidomycosis patients receiving long-term antifungal therapy: an assessment of currently available triazoles. Antimicrob Agents
    Chemother 2012;56:563-4.