Der har været stort fokus på mandlig infertilitet i snart mange år – og specielt efter at de første studier for godt 30 år siden syntes at vise, at mænds sædkvalitet var dalende. Dette ses måske især i den industrialiserede del af verden (hvor de fleste studier ganske vist også er lavet), og tendensen er måske størst i byområder. Der er derfor god grund til at vedblive at have fokus på mandlig infertilitet. Allerede da jeg begyndte at forske i mandlig infertilitet for 40 år siden, led en tredjedel af infertile par af mandlig infertilitet, en tredjedel af kvindelig infertilitet, mens den sidste tredjedel havde elementer af både mandlig og kvindelig infertilitet eller havde uforklaret infertilitet. Også dengang viste litteraturen, at ca. 15% var ufrivilligt barnløse, defineret som at de forgæves havde søgt at opnå graviditet i to år. I dag kan man betragte 22% af alle par som infertile, hvis man ud over primær infertilitet også medregner sekundær infertilitet.
Mikroinseminationsbehandling – et kæmpe skridt i behandlingen af mandlig infertilitet
Det var et fantastisk gennembrud, da det fra starten af 1990’erne blev muligt at behandle par med svær mandlig infertilitet med mikroinseminationsbehandling (ICSI), hvilket betød, at par kunne hjælpes til at få deres eget biologiske barn, selvom manden kun har ganske få sædceller i sine ejakulater. Metoden består i, at den kvindelige partner stimuleres med hormoner og får udtaget æg, hvorefter en sædcelle med en tynd pipette, under mikroskop, indsprøjtes i hvert æg. Ved almindelig ægtransplantationsbehandlig (tidligere populært kaldt »reagensglasbehandling«), skal man mindst bruge i størrelsesordenen 100.000 gode sædceller/æg. Få år efter introduktion af mikroinsemination blev det endog muligt, med gode resultater, at udtage sædceller fra testikel eller bitestikel og anvende disse til mikroinsemination, hvis mændene havde azoospermi. Det store etiske dilemma er imidlertid, at det som konsekvens af vores biologi er kvinden, som udsættes for langt den største del af behandlingen, selvom årsagen til parrets fertilitetsproblemer findes hos manden.
Kan vi forbedre mænds sædkvalitet ved behandling med medicin og kosttilskud?
Jeg vil derfor gerne hilse det velkommen, at også Martin Blomberg og kolleger arbejder på at finde nye alternative måder til at behandle mænd med nedsat sædkvalitet [1], og man kan virkelig håbe, at disse tiltag kommer en gruppe af mænd med nedsat sædkvalitet til gavn. Med risiko for at lyde lidt bagstræberisk kan jeg ikke lade være at nævne, at vi gennem årene har arbejdet med rigtig mange tiltag for at afhjælpe mandens fertilitetsproblemer. Eksempelvis var der i 1970’erne stort fokus på antistoffer mod mandens sædceller, og i 1990’erne (bl.a. i min egen ph.d.) på hvide blodlegemer i sæden, idet sådanne kan udskille frie iltradikaler i sæden og dermed beskadige sædcellerne. Vi var også med i internationale multicenterstudier for at afklare betydningen af sædcellers evne til at undergå såkaldt akrosomreaktion, som er afgørende for, at sædcellen kan smelte sammen med ægget. Og vi mente, at mange mænds sædceller ikke var tilstrækkeligt gode hertil. Ydermere har vi de seneste årtier arbejdet med såkaldt DNA-fragmentering i sædceller, og vores gruppe har bl.a. været med til at fostre to ph.d.-projekter, hvoraf det sidste blev afsluttet i 2021. Mænd med nedsat sædkvalitet har ofte øget DNA-fragmentering, og dette synes igen at kunne skyldes øget oxidativt stress i sæden [2].
En ting er dog at finde nogle statistisk signifikante sammenhænge. Noget andet er at dokumentere en effektiv behandling. Indgift af kortlivede direkte virkende antioxidanter (eksempelvis C-vitamin) har sædvanligvis ringe effekt, men vi har i randomiserede, placebokontrollerede studier fundet signifikant effekt af indirekte virkende antioxidanter (Punalpin), som har en meget længere virkningstid på f.eks. sædcellemotilitet. Denne effekt bæres dog af en mindre del af de undersøgte patienter, som synes at have overordentlig god effekt af behandlingen [3]. Da man i andre studier har fundet, at ca. 10% af infertile mænd mangler vigtige antioxidanter som superoxid dismutase, kunne man forestille sig, at det netop er hos denne gruppe, at man ser den gunstige effekt. Desværre har det ikke været muligt i tilsvarende studier at påvise gunstig effekt af Punalpin på DNA-fragmentering, som sandsynligvis også kan forårsages af oxidativ stress. På samme måde har man fundet statistisk sammenhæng mellem overvægt og nedsat sædkvalitet, men bortset fra et enkelt randomiseret, placebokontrolleret studium med Wegovy, har man ikke kunne påvise nogen sikker positiv effekt af vægttab på sædkvaliteten. Mulige forklaringer kunne være, at Wegovy også har andre positive effekter på stofskiftet, som påvirker sædkvaliteten gunstigt, eller at der er andre fælles bagvedliggende årsager til overvægt og nedsat sædkvalitet. Et tredje eksempel er lavt D-vitaminniveau i blodet, som Blomberg og kolleger tidligere fandt associeret til nedsat sædkvalitet. Men i et veldesignet randomiseret, placebokontrolleret studium var man desværre ikke i stand til at påvise nogen positiv effekt af D-vitamin til mænd med lavt D-vitaminniveau og nedsat sædkvalitet bortset fra hos en lille undergruppe af patienter.
Hvordan skal vi håndtere mandlig infertilitet fremadrettet?
Derfor vil jeg også gerne hilse velkommen, at man planlægger markørundersøgelser mhp. at identificere den undergruppe af mænd, som kunne have gavn af behandling med RANKL-hæmmer. Hvis man tilsvarende kan identificere gode markører, som kan sandsynliggøre, hos hvilke grupper af infertile mænd andre tilgængelige behandlinger kunne have effekt, kan man måske identificere, hvad man skal hive op af »værktøjskassen«. Ved udvidet samarbejde kunne vi måske på denne måde komme vores intention om at skræddersy den bedst mulige behandling til den enkelte patient nærmere og på denne måde hjælpe en del flere infertile mænd.
Ved udvidet samarbejde kunne vi måske på denne måde komme vores intention om at skræddersy den bedst mulige behandling til den enkelte patient nærmere og på denne måde hjælpe en del flere infertile mænd.Jens Fedder
Det er dog vigtigt at holde sig for øje, at genetiske faktorer spiller en stor rolle i mandlig infertilitet, og man har de seneste år fundet et nyt gen for mandlig infertilitet ca. hver 14. dag [4]. Derfor er der ingen tvivl om, at miljøfaktorer knyttet til vores levevis også spiller en stor rolle, men disse faktorer influerer utvivlsomt især under graviditeten, hvor testiklerne dannes, og derigennem påvirker de derfor sædkvaliteten indirekte. I et elegant studium fra Rigshospitalet fandt man, at testosteron målt i første leveår korrelerer med sædkvaliteten i voksenlivet [5]. Desværre slår miljøændringer (som f.eks. rygestop under graviditeten) først igennem 20 år senere, når drengene er så gamle, at de måske afleverer en sædprøve til undersøgelse.
Det er dejligt, at der fortsat er stor fokus på manden, men det er vigtigt, at nye udokumenterede behandlingstiltag foregår i veldesignede studier med tilstrækkelig power (som f.eks. det nævnte studium med RANKL-hæmmer), og at vi ikke stiller folk urealistisk høje forhåbninger på vore patienters vegne. Det er også vigtigt, at vi ikke belaster vore infertile mænd med udokumenterede kost- og livsstilsændringer, som vi i nogle tilfælde har oplevet har ført til urimeligt store selvbebrejdelser.
Det er helt fantastisk, hvis vi kan hjælpe flere infertile mænd med RANKL-hæmmere, antioxidanter etc., men der resterer stadig et stort behov for nærmere at afklare baggrunden for den faldende sædkvalitet, som er et kæmpe globalt problem. Trods mange tiltag for at hjælpe mænd med nedsat sædkvalitet uden anvendelse af højteknologi, vil mikroinsemination utvivlsomt længe endnu spille en central rolle i behandlingen af svær mandlig infertilitet, selvom det kun er symptomatisk behandling, som indebærer, at det desværre er kvinden, som udsættes for den mest omfattende del af behandlingen.
