Da kanylenålen 16. marts 2020 penetrerede huden på den 43-årige Jennifer Haller på Kaiser Permanente Washington Health Research Institute i Seattle i USA, og stemplet pressede syntetisk messenger RNA ind i hendes overarmsmuskulatur, advarede internationale sundhedseksperter mod overdreven optimisme.
Der ville gå 12-18 måneder, før vaccinerne kunne blive klar, lød buddet fra Anthony Fauci, læge og direktør ved National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Befolkningens vaccinehunger var udtalt, WHO havde lige erklæret corona for en pandemi, dødstallene steg med bekymrende hast i egne uden tilstrækkelig epidemikontrol, og en ekspertgruppe fra Imperial College London spåede, at coronapandemien kunne vare helt ind i 2021.
På samme tid som Jennifer Haller fik den første mRNA-vaccine fra Moderna, advarede intensivlæger og anæstesiologer fra Milano deres europæiske kolleger om, hvad der ventede dem – »Gør jer klar«, lød det ildevarslende budskab. I en lægepraksis på Sjælland måtte læger og klinikpersonale på stribe melde sig syge med »ny coronavirus«, dronning Margrethe holdt coronatale til befolkningen, og Ugeskrift for Læger udkom for første – men ikke sidste – gang med coronavirus på forsiden.
Men på det tidspunkt var der ikke mange i den danske offentlighed, der anede, hvad mRNA-teknologi er, og endnu mindre fornemmede man, at netop Modernas og Pfizer/BioNTechs coronavacciner skulle blive de altdominerende vindere i vaccinekapløbet i vores del af verden.
Jens Lundgren, professor i infektionsmedicin ved Københavns Universitet og overlæge på Rigshospitalet, husker, at man i det globale forskningssamarbejde, INSIGHT, som han leder sammen med professor James Neaton fra University of Minnesota, fra pandemiens absolutte begyndelse hæftede sig ved mRNA-teknologien som en mulig væsentlig spiller. Men ordet »mulig« er vigtigt.
»Der var mange vaccineforsøg i gang i verden på det tidspunkt. Det var et kapløb, og ingen vidste, hvilken form for vaccineteknologi det i sidste ende ville lykkedes med. Det var et stort sats«, siger han.
MRNA-teknologien var en gammel bekendt, der som en anden Nicklas Bendtner havde vist lovende takter i årevis uden at opnå det helt store gennembrud. Gennem cirka ti år havde Jens Lundgren hørt om opmuntrende forskningsresultater på infektionsmedicinske konferencer rundt om i verden, og der var ikke tvivl om, at mRNA-teknologien kunne stimulere et immunrespons. En effekt, som man især forsøgte at anvende inden for immunterapi til cancerbehandling.
»Princippet virkede. Der skal ikke ret meget protein til, før immunsystemet reagerer, og det er formentlig nok med de par dage, hvor proteinet bliver udtrykt. Problemet var bare, at det immunrespons ikke virkede klinisk i forbindelse med cancerbehandling. Derfor var det ikke en teknologi, jeg havde hæftet mig synderligt ved før coronapandemien«, siger Jens Lundgren.
Der gik kun godt tre måneder, fra de kinesiske myndigheder offentliggjorde gensekvensen for SARS-CoV-2 den 11. januar 2020, til Jennifer Haller fik det første stik med Modernas mRNA-1273-vaccine i Seattle.
Og for Jens Lundgren er der ingen tvivl om, at netop mRNA-teknologiens produktionshastighed er en af vaccinens væsentligste fordele.
»MRNA-teknologien er smart, forholdsvis let og hurtig at fremstille i laboratoriet, og den kan hurtigt ændres og tilpasses varianter«.
Messenger RNA blev opdaget i 1961, men tiltrak sig i mange år ikke den helt store opmærksomhed fra forskere – og slet ikke fra investorer.
En milepæl blev dog nået, da det i 2005 lykkedes den ungarskfødte biokemiske forsker og professor Katalin Karikó at vise, at en let modificeret syntetisk form af mRNA kan anvendes til behandling af sygdomme. Det skete i et samarbejde med kollegaen professor Drew Weissman på Perelman School of Medicine på University of Pennsylvania.
Den umage duo, som havde mødt hinanden, da de faldt i snak ved kopimaskinen, havde fremstillet en modificeret form for mRNA ved at ændre et enkelt bogstav i den genetiske sekvens for RNA. Siden lykkedes det dem at pakke mRNA ind i lipid-nanopartikler, hvilket gør det muligt for mRNA at »snige sig ind« i cellerne. I mRNA-vaccinerne mod COVID-19 sikrer det, at spike-proteinets genetiske kode bliver læst, hvorved kroppen selv danner spike-protein, og immunforsvaret aktiveres.
Katalin Karikó er siden blevet kendt som »coronavaccinens moder«, hun er sammen med Weissman i spil til en Nobelpris, og hendes historie er blevet fortalt vidt og bredt. Historien om, hvordan hun som fattig forsker rejste med sin familie ud af det kommunistiske Ungarn med 900 dollars syet ind i datterens teddybjørn, og om hvordan hun i årevis måtte kæmpe for at skabe opmærksomhed om og midler til sin forskning i mRNA-teknologien.
Siden 2013 har Katalin Karikó været senior vice president i det tyske biotekfirma BioNTech, der har kastet lys på en anden af coronapandemiens fascinerende forskerhistorier. Historien om lægeægteparret Ugur Sahin og Özlem Türeci, begge med tyrkisk baggrund, som i dag er blevet milliardærer på grund af deres store andel i udviklingen af Pfizer/BioNTechs mRNA-vaccine, Comirnaty.
Ægteparret, der begge er onkologer, er blevet kendt for deres stærke dedikation til videnskab og forskning, og er blevet lige så berømmede for at have holdt fast ved deres yderst ydmyge og jordbundne livsstil. De bor i en gennemsnitlig lejlighed, cykler på arbejde på en gammel mountainbike og tog i øvrigt på arbejde efter bryllupsceremonien, da de var blevet gift i 2002.
Deres hovedvirke har i årevis været forskning og udvikling inden for immunterapi i cancerbehandling, og det er det – efter udviklingen af coronavaccinen – fortsat. Til Der Spiegel har Ugur Sahin og Özlem Türeci fortalt, hvordan de i deres jagt efter egnede teknologier stødte på mRNA-teknologien, som siden oprettelsen af BioNTech i 2008 har været parrets absolutte hovedfokus. Det er ikke tilfældigt, for hvis man kan styre mRNA, kan man i teorien programmere celler til alt muligt, herunder at angribe tumorer. Derved omdannes kroppen til sin egen medicinfabrik, som de har udtrykt det.
Da både Moderna og Pfizer/BioNTech i forårsmånederne 2020 var godt i gang med fase 1- og fase 2-studierne, blev der i internationale forskerkredse opnået et »proof of concept« om, at neutraliserende antistoffer kunne være en mulig løsning på pandemien, fortæller Jens Lundgren. Det var en central og vigtig erkendelse.
»Fra den første SARS-epidemi havde man udviklet et monoklonalt antistof – det, som nu hedder Sotrovimab – som i både laboratorie- og dyreforsøg viste sig at være i stand til at neutralisere ikke blot SARS-CoV-1, men også SARS CoV-2. Vi forstod, at det nu gjaldt om at lave neutraliserende antistoffer på den ene eller den anden måde. Det kunne være i form af vacciner, så kroppen selv bliver i stand til at danne neutraliserende antistoffer. Eller det kunne være i form af den monoklonale antistofteknologi, som man bruger inden for biologisk medicin i cancerbehandling«, siger Jens Lundgren.
»Vi var ikke 100 procent sikre på, at det ville give en klinisk beskyttelse, men vi kunne se, at det i hvert fald var én vej at gå«.
Vejen gik ad to parallelle spor – behandlinger og vacciner. I slutningen af juni kunne man i fase 1-studier se, at mRNA-vacciner var i stand til at danne neutraliserende antistoffer, og på samme tidspunkt blev der indledt kliniske forsøg med monoklonale antistoffer i behandlingen af patienter med COVID-19. I Danmark blev de første patienter behandlet med monoklonale antistoffer den 1. august 2020.
Vi står med en ny teknologi, og det gør nogle bekymrede. Andre reagerer ved at sige, at en ny teknologi kræver skærpet opmærksomhed. Jeg hører til de sidsteJens Lundgren
Selv om de to spor – vacciner og behandling – hver for sig spiller betydningsfulde roller i bekæmpelsen af COVID-19, er Jens Lundgren ikke i tvivl om, at vaccinerne har været vigtigst.
»Vaccinerne har størst betydning, fordi de ved at stimulere immunsystemets hukommelse sikrer en længerevarende effekt og ikke blot en umiddelbar effekt som ved behandling. Men vi har brug for begge dele, for det er jo kendt viden, at mennesker med et svækket immunforsvar ikke opnår tilstrækkelig god beskyttelse af vaccinerne«, siger han.
Håbet om at knægte coronavirusset og vende tilbage til præcoronalivet blev boostet gevaldigt, da Moderna og Pfizer/BioNTech i november 2020 næsten simultant offentliggjorde resultaterne af deres fase 3-studier, som viste, at mRNA-vaccinerne gav 90-95 procents beskyttelse mod COVID-19. Men glæden blev kortvarig. Da sommeren gik på hæld i 2021, var gennembrudsinfektioner blevet en del af hr. og fru Danmarks nye infektionsmedicinske vokabularium, og i ugerne op mod jul 2021 måtte befolkningen igen valfarte til hvide telte, sportshaller og lægehuse. Denne gang for at få deres boosterstik.
En vis skuffelse bredte sig i medierne, og særligt ét spørgsmål gav genlyd: »Hvor mange stik skal vi egentlig have«? Jens Lundgren mener, at skuffelsen til en vis grad skyldes en udbredt forglemmelse.
Har mRNA-vaccinerne imponeret eller skuffet dig?
»Helt generelt har de imponeret mig. Det er blevet lidt glemt i historien, at begge mRNA-vacciner har været enormt gode til at beskytte mod klinisk sygdom – mod COVID-19. Fase 3-studierne i efteråret 2020 målte jo på, om folk blev syge af COVID-19 – ikke om folk blev testet PCR-positive. Men det er, som det er blevet glemt«.
Vil du dermed sige, at mRNA-vaccinerne slet ikke har skuffet dig?
»Altså, vi havde håbet, at mRNA-vaccinerne efter to doser ville fastholde et tilstrækkelig højt antistofspejl til at beskytte mod sygdom gennem lang tid. Det kan vi konstatere, at de ikke gør. Det falder relativt hurtigt. Men jeg ved ikke, om jeg vil kalde det en skuffelse. Nok snarere en erkendelse«, siger Jens Lundgren.
Han føjer til:
»Henfaldstiden var ikke et problem med de første varianter, men det blev den med deltavarianten, fordi delta kræver mere immunitet og formentlig en varianttilpasset vaccine. Derfor var to stik ikke længere nok til at beskytte os mod sygdom. Det var ærgerligt – men jeg vil ikke gå så langt som til at kalde det skuffende. Normalt ville man have gået gradvist frem og testet forskellige doseringer af vaccinen for at finde den optimale dækning, men det var der ikke tid til«.
Når vaccineeffektivitet kan være svær at forudsige, skyldes det blandt andet, at vi stadig mangler væsentlig viden om immunsystemet. Det er påvist, at mRNA-vaccinerne både stimulerer dannelsen af antistoffer og T-celleimmuniteten. Men hvor vi 100 procent sikkert ved, at neutraliserende antistoffer beskytter mod både infektion, sygdom, alvorlig sygdom og død, er der ikke samme viden om T-cellernes indflydelse, forklarer Jens Lundgren.
»Det er et meget centralt forskningsmæssigt spørgsmål, hvor meget T-celleimmuniteten betyder i forhold til antistofimmuniteten. T-celleimmunitet er ikke eksperimentelt påvist som beskyttelse mod COVID-19 på samme måde, som antistofimmunitet er, men den er formentlig betydningsfuld«, siger Jens Lundgren, der uddyber:
»Når vi kan se, at vaccineeffektiviteten falder for infektion og tidlig sygdom, men fastholdes for alvorlig sygdom og død, kan det skyldes T-celleimmunitet. Men det kan også skyldes, at det tager noget tid at blive alvorligt syg, og at immuniserede patienter i det tidsrum når at producere så mange neutraliserende antistoffer, så de undgår at blive alvorligt syge. Det kan også være en kombination af de to forklaringer, og det hælder jeg nok mest til«.
Tilløbet var langt. Men mRNA-vaccinerne er hurtige. På deres vej fra kortlagt gensekvens til fase 1-studier og senere markedsføringstilladelse slog de alle verdensrekorder, og deres lynsnappe tilpasningsevne er tilsvarende imponerende. På blot 90 dage kan de ændres og tilpasses nye varianter.
En kombination af en smart vaccineteknologi og et samfund, hvor alle pengekasser og bureaukratiske døre pludselig stod åbne, speedede processen op til hidtil ukendte højder.
Men netop hurtigheden kan også være vaccinernes akilleshæl, når det kommer til den mere vaccineskeptiske del af befolkningen. For kan man nu regne med en vaccine, der er blevet udviklet og godkendt så hurtigt? Bekymringen for langtidseffekter og uspecifikke effekter af mRNA-vaccinerne har været særligt stor i forhold til børn og unge, især fordi de løber en meget begrænset risiko for at udvikle alvorlig COVID-19.
Jens Lundgren hører ikke selv til de bekymrede.
»Det er korrekt, at det er en helt ny vaccineteknologi, som vi ikke har meget erfaring med, og derfor skal vi have en skærpet opmærksomhed på bivirkninger både på kort og på langt sigt. Det har der også været, der er skærpet indberetningspligt, og i dag er der blandt andet global konsensus om, at myokardit er en mulig, men meget sjælden bivirkning fra mRNA-vaccinerne, især for unge mænd. Men i og med at syntetisk mRNA er et meget ustabilt stof, som er i kroppen i meget kort tid, vil jeg forvente, at bivirkninger og sideeffekter vil opstå i de første uger til måneder frem for år«, siger Jens Lundgren.
Han hæfter sig ved, at der siden myokardit ikke er dukket data op, som giver anledning til bekymring.
»Vi står med en ny teknologi, og det gør nogle bekymrede. Andre reagerer ved at sige, at en ny teknologi kræver skærpet opmærksomhed. Jeg hører til de sidste. Og jeg synes heller ikke, at man skal blive ved med at insistere på at være bekymret, når data ikke giver anledning til det. Så skulle man gerne være i stand til at rykke sig«.
Når en af forcerne ved mRNA-teknologien er den hurtige tilpasningsevne til nye varianter, kan det undre, at vi stadig stikker vacciner, baseret på den oprindelige Wuhan-stamme, i overarme verden over. Der har da også været forsøg på varianttilpassede vacciner, som var endog meget tæt på at blive realiseret.
Men virus har været for hurtig. Den hastighed, hvorved coronavirusset har muteret og dannet nye varianter, har overgået mange virologers forventninger, og nye varianter har som en anden F1-racer med åben bagvinge overhalet de ellers så hurtige mRNA-vacciner. En enkelt gang endda lige på målstregen.
I foråret 2021 blev man klar over, at der var behov for at ændre på den oprindelige Wuhan-baserede vaccine. En varianttilpasset vaccine, rettet mod den brasilianske P1 og den sydafrikanske B 1.351, var lige ved at gå i masseproduktion, men så kom deltavarianten og udkonkurrerede alt og alle, fortæller Jens Lundgren. Og selv om behovet for en ny vaccine blev særligt udtalt, da deltavarianten dukkede op, kom omikron på banen, inden forsøgene med en ny deltavaccine rigtig var gået i gang.
»Det siger lidt om, hvor hurtigt det kan gå«, siger Jens Lundgren.
Vaccineudviklingen er hurtig, men er den hurtig nok? Vil vi blive ved med at halse efter virus?
Jens Lundgren ler.
»Vi har i hvert fald halset efter virus indtil nu. Og jeg tror, at vi skal forvente, at vi bliver ved med at halse efter virus. Vi kan ikke skære mere ned på den tid, det tager at godkende nye vacciner. Så det er nok sådan, det er. Vi er lidt bagefter hele tiden«.
Da vi talte sammen for et år siden i forbindelse med etårsdagen for coronaepidemien i Danmark, sagde du, at det er første gang, vi forsøger at bremse en pandemi med vacciner. Vi er jo ikke helt i mål …
»Det kan man ikke sige«.
… men hvordan synes du selv, det går?
»Jeg tror ikke, der er nogen tvivl om, at hvis ikke vi havde haft vaccinerne, havde vi stået betydeligt dårligere. Vi bruger vaccinerne til at modificere pandemien, og lige nu er det så første gang, at vi i Danmark har givet virus lov til at brede sig uhæmmet uden at blive holdt nede af restriktioner. Så for første gang får vi hjælp af naturlig immunitet på befolkningsplan. Det tror jeg er godt, for meget tyder på, at krydsimmunitet giver den bedste beskyttelse. Selv om vi stadig mangler viden om omikron og om risikoen for at blive smittet og syg igen efter omikroninfektion, er jeg overbevist om, at den udbredte krydsimmunitet vil komme til at hjælpe os«, siger Jens Lundgren.
Inden han tilføjer:
»The Dark Horse er coronavirus’ evne til mutationer. Hvis virus ændrer sig radikalt, så skal vi til at tænke os om igen«.
27. februar er det to år siden, danskerne vågnede op til nyheden om, at den første person herhjemme var testet positiv for coronavirus. I dag tæller det officielle antal registrerede coronadøde globalt lige så mange mennesker, som der er indbyggere i Danmark.
Læs mere:
»Det er første gang, vi prøver at forkorte en pandemi med vacciner«
