Gryende forskningsfelt: Matematikere og læger er et godt match

De færreste matematikere har styr på anatomiske grundbegreber og biologiske systemer, men Johnny Ottesen udgør en undtagelse. Han jonglerer næsten lige så hjemmevant med knoglemarv, cancerceller og blodkredsløb som med SIR- og netværksmodeller og differentialligninger. Han har specialiseret sig i at modellere biologiske systemer.

»Matematik har den egenskab, at det kan bruges som et værktøj til at se det usynlige. Jeg kalder det for ’Det matematiske mikroskop’. Det beror på, at hvis man kender en del af et system, så kan man modellere sig til viden om andre dele af systemet«, forklarer han.

Et eksempel er leukæmi, som Johnny Ottesen og andre af biomatematikerne på RUC har modelleret på, efter at den forskningsansvarlige professor på Sjællands Universitetshospital Roskilde, Hans Carl Hasselbalch, kontaktede dem i 2015.

Han ville gerne have matematikerne til at hjælpe med at beskrive sammenhængen mellem blodproduktion og immunsystem i forhold til blodkræft og udvikle metoder til at sammenligne behandlingsformer for at sikre mere målrettet og effektiv behandling.

»Lægerne ser på celletal i blodbanen, men egentlig er de interesseret i at vide, hvordan det går inde i knoglemarven, hvor cellerne bliver dannet. Men det er som bekendt meget mere omfattende at tage en knoglemarvsbiopsi end en blodprøve. Derfor har vi matematisk beskrevet den biologiske mekanisme bag bloddannelsen. Og så kan vi ud fra en almindelig blodprøve modellere os frem til, hvad der sker i knoglemarven over tid«.

Ny behandling er ved at blive testet

Modellen har ført til en ny viden og ændrede behandlingsformer, som lægerne netop nu er ved at teste. Der findes nemlig forskellige behandlingsmuligheder for blodkræft, og dem har matematikerne kørt igennem deres modeller for at undersøge effekten af dem. En behandlingsform, som læger uden for landets grænser især tilbyder patienter med Philadelphia-negative kroniske myeloproliferative neoplasier, virker hurtigt, men får ikke fat i knoglemarven. Den anden, som læger herhjemme foretrækker, virker langsommere, men når til gengæld ind i knoglemarven.

»Lægerne vælger typisk en af behandlingerne, men vores modeller viser, at en kombination af de to behandlingsformer ville være det mest effektive. Og det tester lægerne nu i Roskilde på en snes patienter, og foreløbig ser det godt ud«.

Et andet eksempel er, at kroppens immunsystem ofte er aktiveret i forbindelse med mange sygdomme som for eksempel COVID-19, blodcancer og kardiovaskulære sygdomme.

»Modellerne viser, at inflammation er en vigtig driver af mange cancertyper og er afgørende for cancerens udvikling både før og under behandling. Og det har fået lægerne til at udføre kliniske forsøg, hvor cancerpatienter modtager den sædvanlige behandling i kombination med en immunmodulerende behandling. Også her ser resultaterne lovende ud og underbygger samtidig modellerne«.

Matematikerne arbejder også med andre typer af leukæmi i blodcancerprojektet, som nu beskæftiger tre ph.d.-studerende, og snart også en postdoc fra Oxford og en biomatematiker fra Tyskland.

De har bl.a. udviklet et værktøj, som kan forudsige udviklingen af blodkræft og måle effekten af behandlingen over fem år hos patienter i behandling.

»Hvis vi måler blodcelletallet hos en patient i behandling 2-3 gange inden for det første halve år, kan vi vise, hvordan det vil gå over de næste fem år. Og hver gang patienten kommer i klinikken og får målt blodtallet, så kan man få en endnu mere forfinet prognose, fordi usikkerheden bliver mindre og mindre, jo flere målinger der foretages. Samtidig afslører modellen tidligt, når en given behandling ikke virker«.

Den sidste cancercelle bliver overset

Netop effekten af forskellige behandlingsformer optager Johnny Ottesen.

»Det interesserer mig især, hvor længe man skal behandle for at udrydde den sidste cancercelle. De målemetoder, vi har i dag, måler ned til 0,1 eller 0,01 procent af cancercellerne i blodet. Men hvis der er under 0,1 promille tilbage, svarende til ca. hundrede tusinde maligne celler, så opdager man dem ikke. Derfor er den praksis med at stoppe behandlingen, når tallet ser ”fornuftigt” ud, problematisk, for så har vi bare udskudt problemet fem, måske ti år. De fleste vil nok hellere have canceren helt banket ned. Derfor laver vi modeller over, hvor hurtigt cellerne bliver udryddet ved en bestemt dosis, så patienten får en mere effektiv behandling«.

At det lige er blodkræft, matematikerne modellerer, er et tilfælde. I princippet kan modelleringen anvendes inden for alle former for sygdomme. For eksempel har Johnny Ottesen for år tilbage ved hjælp af matematik været med til at udvikle en ny behandling, en kur mod diabetes type 1. Der er bare den hurdle, at diabetes type 1 udvikler sig langsomt, typisk over ti år, og symptomerne er også lang tid om at vise sig. Og sygdommen skal opdages inden for de første 2-3 år, for at kuren virker. Men den dag, hvor sygdommen kan opdages i tide, er kuren altså klar.

Den matematiske modellering af kroppens organsystemer kan også udnyttes til at udvikle mere effektiv medicin, fordi modellerne kan udpege »flaskehalse« altså steder i kroppen, hvor en behandling for eksempel bliver hæmmet. Og så har de ovenikøbet den positive »bivirkning«, at de delvist kan erstatte forsøgsdyr.

Inspirationen er over 400 år gammel

Johnny Ottesen er inspireret af et forbillede af ældre dato: Den engelske læge William Harvey, som i 1615 ud fra en matematisk model viste, at den herskende teori om et enstrenget blodkredsløb ikke kunne passe. Igennem mere end 2.000 år lød dogmet ellers, at blodet bliver dannet i leveren, transporteret til hjertet, blandet med ilt og derfra sendes ud i organerne og bliver brugt.

Men modelberegninger viste, at den mekanisme ville kræve en produktion på mere end 7.000 liter blod hver eneste døgn. Det var helt usandsynligt. William Harvey beskrev derefter, hvordan blodet derfor måtte recirkulere i et lukket kredsløb med hjertet som pumpe. Men han holdt det for sig selv, fordi det var så kontroversielt. Og først i 1628 fremlagde han sin teori. Ganske som forventet blev den ikke vel modtaget alle steder. Det var nemlig ikke muligt at se de små kapillærer. Først da lysmikroskopet blev opfundet i 1674, blev teorien bekræftet.

Siden har matematisk modellering haft en plads inden for lægevidenskaben. Og internationalt har feltet biomatematik haft en stor vækst inden for de seneste 30 år, fortæller Johnny Ottesen. Men ikke i Danmark.

»Jeg er stærkt bekymret for, at den udvikling ikke er kommet i gang i Danmark. Vi går glip af væsentlige fremskridt i behandlinger og udvikling af medicin – og arbejdspladser«.

Det danske faglige miljø omkring biomatematik tæller omkring en snes mennesker, matematikere, molekylærbiologer og læger fra Sjællands Universitetshospital, Odense Universitetshospital, Herlev Hospital og Rigshospitalet.

Men RUC har besluttet, at der skal mere fokus på feltet. Som det første universitet herhjemme har RUC etableret en uddannelse i biomatematik, og lige før COVID-19-udbruddet blev et center for matematisk biovidenskab dannet. Nu venter Johnny Ottesen og kollegerne bare på, at de kan indvie centeret og komme i gang med at knytte nye kontakter til centeret.

LÆS OGSÅ: 

Modellen siger …

Alternativet til modeller er mavefornemmelser