Jens Juul Holst modtager Lægeforeningens Ærespris: »GLP-1 er som briller til en fejlkonstrueret appetit«

»Forskning er for folket«, stod der på skilte, som Jens Juul Holst var med til at bære i sin ungdom.

»Jeg har selv gået rundt inde i byen med skilte og sagt sådan«, siger han. Det er mange år siden.

I dag sidder vi på hans kontor på Panum og taler om en karriere som læge og forsker, der startede som mave-tarm-kirurgi og endte som en global medicinsk revolution.

Jens Juul Holst er 80 år. Han er professor ved Biomedicinsk Institut og seniorgruppeleder ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

Konkret betyder det et kontor, hvor radioen er indstillet til svensk P2. Klassisk musik og forårssol flyder i rummet, hvor to skærme viser grafer og diagrammer. Væggene holder på et par gamle malerier – af yndlingskomponisten Bach og farfar-Holst, der også var professor – samt en hel masse tryk af nyere dato. Certifikater, memberships og hæderspriser blander sig med udprint af forstørrede gastrointestinale hormoner, må man formode.

Jens Juul Holst er verdensberømt for sin opdagelse af tarmhormonet GLP-1, som har dannet grundlag for moderne behandling af type 2-diabetes og fedme. Herunder udviklingen af revolutionerende medicin som Wegovy og Ozempic, der giver Danmark og Novo Nordisk historisk polstring på sidebenene.

Men lægen og forskeren vil ikke tale om BNP og aktiekurser.

»Jeg synes, at universiteterne skal lave grundforskningen, og så skal de fortælle industrien, hvad der er fundet. Vi skal producere de resultater, som kan udnyttes kommercielt. Sådan skal det være«.

Med andre ord kunne Jens Juul Holst stadig gå rundt med skiltene fra sin ungdom.

»Ja, det mener jeg stadig«, slår han fast.

»Alle mennesker kan lave et firma. Men det er ikke rigtigt. Man skal lave sin grundforskning. Selvfølgelig må man godt have sit hoved med i det og tænke på, hvordan det eventuelt kan udnyttes. Men at vi som forskere skal gøre det selv, det er forkert. Det for svært, det er for tungt. Det kræver alt for meget tid og alt for meget kundskab, som vi ikke har. Jeg ved det, for jeg har selv været med til at prøve. Så jeg er ikke i tvivl om, at forskningen skal ske her. Og så skal den tilbydes til industrien«, lyder budskabet fra modtageren af Lægeforeningens Ærespris 2026. En pris han ifølge indstillingen får for:

»Et eksemplarisk samarbejde mellem forskning og industri om udvikling af nye lægemidler, der har ført til en helt ny klinisk behandlingsstrategi – og angrebspunkt – for patienter med type 2-diabetes og sidenhen svær overvægt«.

Svarede til patienters forhåbninger

Der er flere milepæle i Jens Juul Holsts lange karriere. Den, der oftest trækkes frem, er, at han i 1986 stod i et laboratorium på Bispebjerg Hospital og isolerede et overset tarmhormon fra en gris: GLP-1.

Men det er ikke det årstal, han selv dvæler ved. 1993 var året, hvor det virkelige gennembrud skete.

Da Holst og hans team isolerede GLP-1 i 1986, føltes det ikke som et gennembrud.

»Det var ikke så stort. Det var nærmest akademisk, ikke?«, siger han om resultatet af ti års systematisk arbejde med at finde det rigtige hormon. For den praktiske betydning var endnu uklar. Tilbage i 1986 var forhåbninger til at kunne behandle sukkersyge med hormonet ikke store. Den gængse opfattelse var, at betacellerne hos sukkersygepatienter var syge eller døde, og at intet kunne få dem til at fungere igen.

Sensationen kom i 1993, da holdet kunne vise, at GLP-1 kunne fremme insulinsekretionen hos patienter med diabetes.

»Der blev vi for alvor klar over, at GLP-1 kunne bruges til at behandle sukkersyge og ændre patienters liv«, siger han.

At GLP-1 også havde potentiale til at afhjælpe fedme, var en gradvis erkendelse over årtier. Tanken lå allerede i luften i 1973, fortæller Jens Juul Holst, da man opdagede, at tarmhormoner kunne hæmme fødeindtagelsen hos rotter.

»Efter isoleringen af GLP-1 i 1986 havde vi hele tiden i baghovedet, at hormonet potentielt kunne regulere appetitten«, fortæller Jens Juul Holst.

Teamet fik hurtigt interesse for to sideløbende spor i GLP-1: insulinsekretion og appetitregulering. Andre forskere og medicinalvirksomheder fulgte med, og i 00’erne kom de første diabetespræparater på markedet, som også regulerede appetitten. I 2009 viste forsøg med højere doser af GLP-1-analog, at man kunne opnå et vægttab på 7-8 %. Det førte til godkendelse af det første middel specifikt til fedme, nemlig Saxenda, i 2015.

Det var dog først med udviklingen af semaglutid, at det for alvor gik op for Jens Juul Holst – og verden – hvor effektivt GLP-1-hormonet kunne afhjælpe fedme. Her så man for første gang vægttab på op mod 18%.

»Hvilket svarede til patienternes forhåbninger«, indskyder Jens Juul Holst i tidslinjen.

Folk brækkede sig

Med semaglutid var den globale sensation virkelighed. Men bag sensationen, som vi i dag kender som Wegovy, ligger også masser af benspænd. Dem fortæller Jens Juul Holst med lige så stor entusiasme om.

»En serie af dramaer«, forstår man på ham, som truede med at bremse fremskridtene.

Først skal man forstå, at det tog et kæmpestort, vedholdende detektivarbejde gennem ti år at identificere det rigtige hormon. Forskerholdet arbejdede længe med hormonet GIP (gastrisk inhibitorisk peptid), som i starten virkede lovende. Men det viste sig at være en blindgyde for diabetesbehandling.

Da man så fandt frem til GLP-1, viste det sig at forsvinde næsten øjeblikkeligt fra kroppen. Med en halveringstid på to minutter kunne naturligt GLP-1 umuligt bruges som lægemiddel i sin rene form. Det lykkedes Jens Juul Holst og hans team at identificere enzymet DPP4 som den primære årsag til nedbrydningen. Men selv hvis man bremsede enzymet, var der endnu et benspænd: Nyrerne udskilte hormonet ekstremt hurtigt. Og med nyreudskillelsen ville halveringstiden stadig kun være fem minutter.

»Det blev først løst, da Novo Nordisk fandt på at klistre en fedtsyre på molekylet, så det bandt sig til albumin i blodet«, forklarer Jens Juul Holst om Novo Nordisk egen opdagelse, der betød, at hormonet kunne blive i kroppen i op til en uge.

Det er den opdagelse, vi dag kender som semaglutid – en GLP-1-receptor-analog, som fungerer som det naturlige GLP-1, men er designet til at holde længere.

Så langt så godt. Men her stopper dramaerne ikke. Da man endelig nåede frem til at lave kliniske forsøg på patienter, var bivirkningerne så voldsomme, at de var tæt på at lukke projekterne ned, fortæller han:

»Jeg var med til at lave et fase 2-studie fra semaglutid-tiden, og det var frygteligt. Folk brækkede sig ud over alle grænser«.

Løsningen blev den, vi kender i dag: Langsom dosisforøgelse over mange måneder.

Flere skal have adgang til medicin

I dag kan Jens Juul Holst sidde på sit kontor på Panum og kigge ud på en verden, der er forandret af hans isolering af GLP-1 hos grise.

Selv om hans arbejde er uløseligt forbundet med Novo Nordisks globale succes, er hans egne fødder stadig solidt placeret i grundforskningen. Han følger særligt interesseret med i forskning, der beskæftiger sig med, hvordan GLP-1 påvirker hjernen. Mens resultaterne for eksempelvis Alzheimers har været skuffende, mener han, at belønningssystemet og afhængighed er et af de mest lovende områder for fremtidens brug af GLP-1. Det ser nemlig ud til, at hormonet ikke blot virker i tarmen, men også har en effekt på de neurologiske baner, der styrer vores lyster og afhængigheder, herunder mad, men også potentielt alkohol og stoffer.

»GLP-1 fjerner food noise, den konstante, tvangsprægede besættelse af mad og tanker om det næste måltid. Når den støj forsvinder, får patienterne en mental frihed til at styre deres indtag. Fordi medicinen påvirker det generelle belønningssystem, begrænser effekten sig ikke kun til mad«, forklarer Jens Juul Holst og peger på »tonsvis af data«, som tyder på en effekt ved alkohol- og stofmisbrug.

»Det er vanvittigt spændende«, mener han og taler om en amerikansk forskerkollega, der fortalte, at han tog medicinen i en lav dosis.

»For ham løste det to problemer på én gang: Han tabte sig, og hans tendens til at drikke for meget rødvin, som generede hans arbejde, forsvandt helt«, siger Jens Juul Holst smilende.

Han så gerne, at de moderne vægttabspræparater blev tilgængelige til et bredere udsnit at befolkningen.

»Overvægt er ikke et moralsk svigt, men en biologisk realitet. Mennesket er udstyret med en indbygget fejlkonstruktion i appetitreguleringen. Vi er forkert skruet sammen til en verden med nem adgang til mad. Udfordringen er at overbevise samfundet om, at fedme ikke blot er et spørgsmål om karakterstyrke, men en biologisk svaghed, der kræver medicinsk behandling på linje med briller til dårligt syn. Behovet for vægttabsmedicin kan sammenlignes med behovet for briller. Der er jo ingen, der vil sige, at man ikke skal bruge briller og bare skal tage sig sammen. Det kan man jo ikke for fanden«, siger han med tydelig indignation.

Jens Juul Holst ser det som en national opgave at sikre, at de, der har risiko for alvorlige følgesygdomme af overvægt, får adgang til behandlingen. Han kalder det »helt forfærdeligt« og »den helt gale vej«, at man i Danmark har fjernet tilskuddet til medicinen, da det er et afgørende redskab til sundhedsfremme og forebyggelse af metabolisk syndrom, hjerte-kar-sygdomme og tidlig død.

Men han understreger også, at medicinen skal følges af lægelig vejledning. Derfor skal den fortsat være på recept.

»Ellers bliver det noget bras«, mener han, for risikoen er stor for at tabe muskelmasse, hvis patienten ikke får den rette vejledning om kost og motion samtidig med behandling med fedmemedicin.

Det er herligt

Den 31. december 2028 går Jens Juul Holst officielt på pension. Det står selv på et papir, han peger på, og som hænger på hans opslagstavle. Han ser frem til at læse bøger og spille klaver med sin kone, Mette Rosenkilde, professor i farmakologi, som også har kontor på Panum.

Indtil da forsker han blandt andet i, hvordan man kan lokke tarmen til selv at producere mere af GLP-1-hormonet via kosten, så man måske en dag kan opnå samme vægttabseffekt, men undgå fedmemedicin og –kirurgi. Han har nemlig sammen med Hvidovre Hospital fundet ud af, at den primære årsag til, at folk taber sig efter en gastric bypass, er en kæmpemæssig forøgelse af kroppens egen GLP-1-sekretion. Operationen flytter maden hurtigere ned i tarmen, hvilket aktiverer L-cellerne til at producere massive mængder hormon.

Forskningsopgaven går ud på at finde ud af, hvad der naturligt trigger den udskillelse. Hans team har indtil videre fundet ud af, at sukker er det stærkeste stimulus for sekretionen, men som Jens Juul Holst konstaterer med et skævt smil:

»Man kan naturligvis ikke behandle fedme med sukker«.

Men der er også andre gennembrud på området for GLP-1, som han håber på en dag. F.eks. at det lykkes at adskille de neurologiske baner i hjernen, så man kan ramme belønningssystemet uden at aktivere kvalmecentret, hvilket vil bane vej for endnu mere effektive midler mod afhængighed.

Sidst men ikke mindst ser han frem til, at nye former for vægttabsmedicin vil blive mere tilgængelige og billigere for en bredere del af verdensbefolkningen.

I mellemtiden vil han formentlig fortsætte med budskabet om, at den tætte forbindelse mellem klinik, grundforskning og industri er nøglen til de næste store medicinske gennembrud.

Og måske hæder. Selv om Jens Juul Holst var nomineret til Nobelprisen i 2023 og er blevet indstillet flere gange, er hæder ikke et samtaleemne, han ynder.

»Ja, det må gerne stå der«, siger han til Ugeskrift for Lægers journalist, der selvfølgelig har tænkt sig at skrive, at han vist nok – igen-igen – er indstillet til Nobelprisen.

»Men det gider jeg ikke snakke om«, gør han klart.

Han vil dog gerne fortælle, at det betyder noget særligt for ham at modtage Lægeforeningens Ærespris.

»Jeg er jo læge for fanden. At få en kollegial anerkendelse, det er da fuldstændig pragtfuldt. Det kan man da kun være dødglad for. Det, synes jeg, er herligt«, siger han.

Læs også: