To tredjedele af patienter med Alzheimers sygdom er kvinder. Alligevel er forskning i sygdommen og behandlingerne, som er på vej, overvejende baseret på forsøg med mus af hankøn, kliniske forsøg med mænd eller forsøg med begge køn, der ikke tager højde for kønsforskelle.
Det er ikke alene et problem i ligestillingens navn, men kan være direkte skadeligt for kvinder. Det påpeger professor Kristine Freude fra Københavns Universitet.
»Når forskerne udvikler medicin målrettet immunrespons, som er et vigtigt aspekt af Alzheimers, skal de være meget omhyggelige. Det kan være, at det virker på mænd, men ikke på kvinder. Måske får kvinder nogle andre bivirkninger, og medicinen kan endda have den modsatte effekt på kvinder, fordi immunsystemerne hos de to køn er så forskellige«, siger hun.
Kristine Freude er professor i cellebiologi og biokemi og forsker i neurodegenerative sygdomme. Hun arbejder blandt andet med humane iPS-celler, altså reprogrammering af stamceller, og dyrker neuroner og hjernens immunceller, mikrogliaceller, i laboratoriet for at undersøge sygdomsmekanismerne.
Hun er medforfatter til en ny reviewartikel, som er optaget i Biomedicines, og som handler om betydningen af kønsforskelle i Alzheimers sygdom.
Og dem er der flere af. En afgørende kønsforskel findes i hjernens vigtigste immunceller, mikrogliacellerne, som hos kvinder er mere aktive end hos mænd og producerer færre signalstoffer. Det betyder, at cellerne lettere bliver overaktive og forårsager kronisk inflammation. Det er blandt andet derfor, at mange kvinder har fået senfølger efter COVID-19, og netop neuroinflammation er karakteristisk for Alzheimers sygdom.
Immunmodulerende behandling kræver en uhyre fin balancegang, selv hvis man ikke tager kønsforskellene i betragtning. For behovet for at skrue op og ned for immunreaktionen kan variere alt efter sygdommens forløb. I tidlige stadier af Alzheimers sygdom er det for eksempel godt med et særligt aktivt immunsystem, som kan angribe de proteinophobninger, som er første tegn på sygdom. Senere i forløbet er der mere brug for at dæmpe reaktionen for at undgå en overreaktion, som kan føre til en kronisk inflammation.
Det er naturligvis ekstra vanskeligt at regulere, når kønsforskellene skal regnes med.
Hvis man ønsker at »skrue op« for immunsystemets aktivitet med medicin designet til mænd, risikerer man hos kvinder en overreaktion og dermed kronisk inflammation.
Tilsvarende hvis man vil regulere produktionen af cytokiner, som er større hos mænd end hos kvinder. Giver lægen samme medicin til kvinder som til mænd, risikerer man, at kvindernes cytokinproduktion bliver alt for lav.
En anden vigtig kønsforskel skyldes kvinders inaktive X-kromosom i kombination med aldringsprocesserne.
»Kvinder har jo normalt et aktivt og et inaktivt X-kromosom. Når vi bliver ældre, mister vi evnen til helt at inaktivere det ene X- kromosom, så sommetider har du en upassende aktivering af det inaktive X-kromosom i nogle områder af hjernen«, forklarer Kristine Freude.
Netop de gener, som så at sige »undslipper« inaktiveringen af kromosomet, interesserer i særlig grad Kristine Freude, for de kan have betydning for immunsystemet.
X-kromosomet bærer nemlig det største antal immunrelaterede gener, og flere af dem ser ud til at undslippe inaktiveringen og dermed resultere i kønsbetingede ændringer i immunresponsen.
»Det er helt normalt, når vi ældes, at der sker en opregulering – så pludselig udtrykker du måske 75% mere af et bestemt gen, end mænd ville gøre«.
Mus har ikke menopause
Når mange forskere foretrækker at arbejde med hanmus frem for hunmus, er det netop på grund af kønsforskellene – altså musenes kønsforskelle, mener Kristine Freude.
»Hanmus er nemmere at arbejde med. De er mere stabile. Hormonudsving hos hunmus gør dem vanskeligere at arbejde med, og tolkningen bliver vanskeligere med hunmusemodeller«.
For hver hunmus, som forskerne involverer i forsøg inden for neurovidenskaben, har forskerne fem hanmus med i laboratoriet.
Løsningen er imidlertid ikke at inddrage flere hunmus. For faktisk er mus en dårlig model for Alzheimers sygdom.
»Hunmus har ikke menopause, og det er en begrænsning. For vi ved, at der hos kvinder er en øget risiko for at udvikle Alzheimers, hvis kvinden både er genetisk disponeret for det og har en tidlig menopause. Det bratte fald i østrogen har en effekt, som vi ikke ser i musemodeller«.
En anden grund til, at mus i den her sammenhæng er dårlige modeller for mennesker, er, at der er væsentlige forskelle mellem hjernens immunceller, gliacellerne, hos henholdsvis mus og mennesker.
Kristine Freude arbejder derfor selv med et batteri af cellekulturer og organoider for at få dækket så mange forskellige celletyper, strukturer og processer ind som muligt. Hun håber en dag at kunne arbejde med et mere avanceret organoid, en såkaldt minihjerne, med mikrogliaceller i en væske med understøttende blodforsyning og tilførsel af østrogen. Tanken er at undersøge hormonernes påvirkning af cellernes udvikling over næsten et år.
Nemme løsninger duer ikke
Ud over vanskelighederne ved at teste og gennemføre laboratoriearbejde på en måde, som tager højde for de betydelige kønsforskelle, har forskerne et andet problem: den eksisterende forskning, artikler og databaser, som man trækker på, når man selv forsker.
De kliniske forsøg i litteraturen er typisk hovedsagelig baseret på mænd, fordi det historisk har været normen, og når det gælder forsøg med dyr, er der enten et overtal af forsøg med dyr af hankøn, eller også oplyser forskerne slet ikke dyrenes køn.
Men der er ingen vej uden om at ændre praksis, mener Kristine Freude.
»Ja, det bliver mere besværligt og mere komplekst, hvis du som forsker vil arbejde mere med kvinder. Men det er virkelig nødvendigt – vi udgør 50% af befolkningen. Det giver jo ingen mening at udvikle medicin, som ikke virker for halvdelen af befolkningen«, siger hun.
Kønsforskelle inden for lægevidenskaben har været på dagsordenen i nogle år, og Kristine Freude kan konstatere, at kønsbalancen så småt er ved at blive bedre i kliniske forsøg, ligesom videnskabelige tidsskrifter begynder at stille krav om, at forskerne skal inddrage kønsforskelle. Men i andre hjørner af forskningsverdenen er budskabet ikke rigtig trængt igennem endnu.
»Inden for biomedicinsk og farmaceutisk forskning er langt de fleste resultater baseret på forskning i hanmus og i mænd«, siger Kristine Freude.
Indtil der er rettet op på det, har lægerne en svær, men nødvendig opgave i at være opmærksomme på kønsforskellene, mener professoren.
»Læger skal være bevidste om, at kvinder sandsynligvis har brug for anden behandling end mænd for Alzheimers, og de skal være bevidste om forskelle i immunsystemet hos mænd og kvinder – især hvis de vil anvende immunmodulerende behandling. For vi ved ikke, hvordan kvinder vil reagere på det«.
