Svampe får hjernen til at svinge i takt, bryde mønstre og skabe grobund for noget nyt

Den depressive patient oplever pludselig, at vedkommende ikke længere er en afsondret del af verden. Patienten føler nu, at verden er et dejligt sted, får nye perspektiver på eksistens og oplever en eksistentiel påskønnelse af at være til.

Personen var måske forpint af depressionens svøbe og oplever nu positive følelser, smukhed, skønhed og er i ét med verden. Forbundet. Præcis det modsatte af den depressives oplevelser.

Sådan beskriver hjerneforsker Martin Korsbak Madsen, læge og ph.d. i neurovidenskab, den tilstand, som kan opleves under påvirkning af det psykedeliske stof psilocybin, der også hedder »magic mushrooms« eller spids nøgenhat, som man kan finde i skoven om efteråret.

Han har i et tværfagligt samarbejde på Neurobiologisk Forskningsenhed, Rigshospitalet, afdækket de farmakologiske og neurobiologiske mekanismer ved psilocybin, hvordan stoffet virker i hjernen, og hvordan det resulterer i de forandrede tilstande, som folk oplever.

Martin Korsbak Madsen er en blandt mange forskere i verden, der lige nu forsker på højtryk for at få svar på behandlingspotentialet i stoffet psilocybin. Både til depression, angst, afhængighed, spiseforstyrrelser og OCD – listen af lidelser er lang, og mængden er forskningsprojekter er overvældende.

Også i England bliver en bred vifte af psykiske lidelser og forskellige stoffer undersøgt i vildskab, siger overlæge og psykiater David Erritzøe fra Imperial College i London. Ham vender vi tilbage til.

Martin Korsbak Madsen har undersøgt, hvordan psilocybin virker i raske hjerner, og har ikke forsket specifikt i depression. Men ved at forske i raske hjerner kan man afdække farmakologien, forklarer han.

»Vi kan forstå de grundlæggende neurobiologiske effekter, der fremkommer af stoffet. Vi har beskrevet farmakologien bag og fundet ud af dosis-respons-sammenhængen, vi har målt, hvor meget stoffet bindes til serotonin 2A-receptoren i hjernebarken, og hvor meget man kan trykke på denne ,speeder’. Det er nok ikke 100 procent det samme, der sker i deprimerede patienters hjerner, men jeg vil tro, at effekterne er meget ens«.

Martin Korsbak Madsen er i dag i en introduktionsstilling i psykiatri på Svendborg Sygehus. Hans ph.d.-periode foregik på Rigshospitalet med vejleder Gitte Moos Knudsen, der er professor i neurologi og med Martin Korsbak Madsens ord er ekstremt dygtig til billeddannelse i hjernen via PET og MR-skanning.

Efter hans ph.d.-periode har han ikke sluppet svampene helt, han forsker lige nu i Hortons hovedpine og behandling med psilocybin, og så er han med på andre projekter om stoffet.

Martin Korsbak Madsen vil gerne forske endnu mere.

»Det er vigtigt, at der bliver foretaget lødig forskning, hvor der bliver kigget på anvendelsesmulighederne og de gavnlige effekter og samtidig holdt øje med bivirkninger, så der ikke opstår en ukritisk hype omkring psykedeliske stoffer. Nogle personer kan godt lade sig rive med af en spændende oplevelse og ikke forholde sig til data. Det ser jeg som en mulig rolle for mig. At være med til at bedrive forskning af høj standard og træffe evidensbaserede beslutninger, som ikke bare er forhåbninger og fantasi«.

Hjernen svinger i takt

Martin Korsbak Madsens forskning er unik, fordi hans team har brugt både PET og MR-skanning. Teamet påviste, at jo mere psilocin (psilocybins aktive metabolit) man har i blodet, jo mere binder og stimulerer det receptorer i hjernen. Og jo stærkere fremtræder hjerneeffekterne.

Hjerneeffekterne er målt med MR-skanning og viser, hvordan hjernenetværk reagerer på receptorstimulering. I hjernen har man forskellige områder, og de svinger i takt og udgør netværk, der varetager forskellige funktioner.

Man har f.eks. et visuelt netværk, et auditorisk netværk. Og alle de netværk svinger i takt med sig selv. Nogle netværk svinger modsat. Det er f.eks. de netværk, der har at gøre med indadrettet og udadrettet opmærksomhed.

»Vi kan se, at jo mere psilocin, der stimulerer serotonin 2A-receptoren i hjernen, jo mere bliver netværkenes takt forstyrret, og hjernefunktionen bliver mere kaotisk. Det interessante er, at netværk, der før svingede modsat, begynder at svinge i takt«.

Under stofsessionerne destabiliserer psilocybin netværk, imens hjernen samlet set begynder at svinge mere i takt. Særligt det netværk, der hedder default mode network, bliver desynkroniseret.

Folk er mere ustabile i den tilstand. Men det behøver ikke være negativt, siger Martin Korsbak Madsen.

»Det kommer an på konteksten, og hvem man giver det til. Det ser ud, som om dybt depressive patienter med tanker om, at vedkommende er skyld i alle verdens ulykkeligheder, ikke fortjener at leve og har selvmordsønsker, har en fastlåst kognitiv tilstand i hjernen. Derfor mener flere, at psilocybin kan genstarte nogle af de netværksfunktioner. Og der kan en vis form for desynkronisering neurologisk set være med til at forklare, at der kan være en reduktion i de negative netværksfunktioner og depressive symptomer, når netværkene begynder at svinge i takt igen, og netværksfunktionen bliver genoptaget«.

Der er en variation fra person til person, og effekterne afhænger af, hvor stor dosis man tager, og det afhænger også af kontekst.

I 1950’erne og 1960’erne, hvor der også blev forsket i psilocybin, talte man om set og settings. Og det gælder stadig. Det handler om mindset og psykologi hos patienten, påpeger Martin Korsbak Madsen, og om man er stresset, har en dårlig dag, har mistet en forælder, har konflikter eller bare er glad og synes, at livet er dejligt.

»Og det handler også stadig om setting. Vi har foretaget vores eksperimenter på et hotelværelsesagtigt miljø med behagelig seng og kunst på væggen. Men også i skannere, hvor skannerne dunker. Miljømæssige ting betyder meget og er med til at forme, hvilken oplevelse folk har«.

Mindsker jegfølelse

Psykedeliske stoffer mindsker jegfølelsen, forklarer Martin Korsbak Madsen, og det er noget af det, forskerne mener er helt centralt i behandlingen af mennesker med depression.

»Vi har alle en følelse af en indre stemme eller indre centrum for kontrol. Det er gavnligt og hjælper os til at navigere i hverdagen, hente børn og planlægge, at man ikke skal gå ud på gaden, imens der kommer en bil. Den jegoplevelse bliver opløst i en meget stor grad. Folk kan beskrive en egodød, altså jeget bliver udslukt, men de har stadig en følelse af at eksistere. De har stadig en bevidsthed«.

Tre måneder efter, at raske forsøgspersoner fik en høj dosis psilocybin, svarede de i et spørgeskema, at de var mere til stede i nuet.

Der er også andre effekter af psilocybin ud over jegoplevelsen. Musik bliver oplevet meget fantastisk, forsøgspersonerne oplever, at de er i musikken, eller musikken er i dem, musikken giver anledning til indre billeder og stimulerer humøret og dermed affekten.

Det er altså ikke kun opløsningen af jegfornemmelse, der er gavnlig for patienterne. Det er hele pakken, siger Martin Korsbak Madsen.

»Der er den psykoterapeutiske aspekt, som kan være ret stor for depressive patienter, der indgår i denne terapiform. Derfor taler man også om, at det ikke er selve psilocybinbehandlingen, men at det er psilocybinassisteret psykoterapi«.

Flere kender nok til eksperimenterne med behandling af patienter med LSD i 1960’erne i kælderen på Frederiksberg Hospital. I modsætning til eksperimenterne dengang giver forskere i dag ikke stoffet til uforberedte patienter, som ikke er støttet i tilstrækkelig grad.

»Dengang tænkte man, at patienterne skulle have stofeffekten uden tanke på støtte og musik. I vores metode, som man implementerer den i moderne kliniske forsøg, foregår det som en del af en psykoterapeutisk proces. Under selve stofsessionen er terapeuter til stede og kan holde i hånd, støtte op om patienten, hvis patienten bliver utryg«.

Det terapeutiske ligger i, at folk føler, at de opnår nogle indsigter omkring deres eget liv og deres psykologi.

»Det kan f.eks. være forskellige psykotraumer, de har pådraget sig. Hjernen er fleksibel, den er mindre rigid end den normale tilstand, og nogle oplevelser kommer, fordi hjernen er mindre rigid og mindre på vagt over for de ting, der kan gøre ondt. Men det er en sårbar tilstand, og derfor er det vigtigt, at det foregår i et miljø, der er trygt og sikkert«.

Forudsigelsesmaskinen

Det handler, lidt simplificeret sagt, om at ruske lidt i hjernens netværk, skabe kaos, bryde nogle negative mønstre for at skabe grobund for noget nyt. Det er i hvert fald en af teorierne.

En teori formuleret af hjerneforsker Karl J. Friston (free-energy principle) går ud på, at hjernen er en forudsigelsesmaskine. Den laver prædiktioner hele tiden. Denne idé er prominent inden for neurovidenskab, siger Martin Korsbak Madsen.

»Hjernen bruger energi på at lave forudsigelser, og hvis det input, man får fra verden, ikke passer med ens forudsigelse, skal hjernen opdatere de forudsigelser. Hjernens opgave er så at minimere fejl i forudsigelser – prediction error«.

Prædiktionerne foregår på alle planer, uddyber han, og de siger også noget om en selv. F.eks. forudsigelser som »jeg er ikke noget værd«, »jeg er en ussel person«, »der er ingen, der elsker mig« – klassiske depressive tankemønstre.

»Flere mener derfor, at kaos i hjernen under den psykedeliske oplevelse tillader, at prædiktionerne bliver opdateret, så de reflekterer verdens virkelige tilstand bedre. De dysfunktionelle prædiktioner i den dysfunktionelle hjerne, f.eks. at ,jeg ikke er noget værd’, og at ,jeg ikke fortjener at leve’, kan blive opdateret i en tilstand til at være ,jeg er noget værd’, og ,jeg fortjener at leve’«.

Anden forskning begået af Neurobiologisk Forskningsenhed viser i samme retning, at der en uge efter psilocybin er en øget forekomst af en markør for synaptiske vesikelproteiner.

»Vesiklerne i synapserne er der, hvor der kommer neurotransmittere ud, og vi ser en form for forandring af tætheden i kontaktpunkterne nervecellerne imellem, hvilket kan forklares med øget neuroplasticitet. Hvis det foregår sammen med opdateringer af prædiktioner og psykologiske oplevelser, er teorien, at der skabes nyt«.

Afhængighed og risiko

Afhængighedspotentialet for psilocybin er lille, påpeger Martin Korsbak Madsen.

»Det er jeg overhovedet ikke bekymret for. Kokain, heroin og alkohol resulterer ofte i, at folk vil have mere. Man får cravings, og man kan sagtens tage det, selvom man fik det dagen før. Men ved psykedeliske stoffer bliver effekten mindre, hvis du har taget det dagen før. Du er nødt til at vente noget tid med at tage det igen for at opnå samme effekt. Derudover er der slet ikke den samme fysiske afhængighed«.

Hvorfor ikke – det lyder da dejligt at blive i ét med verden?

»Det virker på en anden måde end de andre stoffer. Med kokain og heroin er der en stor dopaminfrigivelse, når man tager det, og den dopaminfrigivelse er sandsynligvis meget mindre ved psykedeliske stoffer. Yderligere er down-stream-signaleringen ved serotonin 2A-receptorene sandsynligvis mindre ved gentagen stimulering«.

Der er altså ikke den samme biologiske afhængighed med psykedeliske stoffer, som der er ved de andre. Stofferne ser også ud til at være meget sikre somatisk set, fordi toksiciteten er meget lav. Der er dog et »men«, siger Martin Korsbak Madsen.

»Nogle forsøger måske at gå ud foran en bus eller at springe ud af et vindue. Der findes talrige eksempler på folk, der er kommet galt af sted. Ikke i den kliniske forskning, hvor tingene foregår kontrolleret, men ude i det virkelige liv. Men i kontrollerede kliniske anvendelse er det minimalt, hvad der er rapporteret. Så er det måske mere panikreaktioner, og det er kun teoretisk. Det er ikke ofte set«.

Sikkerhedsprofilen er altså god, understreger Martin Korsbak Madsen. Og det ser ud, som om det kan være gavnligt for nogle patienter. Men det er potente stoffer, siger hjerneforskeren.

»Jeg vil fraråde deprimerede mennesker selv at finde spids nøgenhat i skoven. Jeg er blevet kontaktet af mange forpinte mennesker, der er kronisk deprimerede, og som har spurgt, om jeg kan hjælpe dem med at komme i behandling. Og det kan jeg ikke. Som med andre medikamenter synes jeg, man skal afholde sig fra brug, indtil der foreligger tilstrækkelig evidens. Det er et område, som skal leve op til de samme krav som al anden forskning og lægemiddeludvikling«.

Nogle læger opfatter psilocybin til deprimerede patienter som kontroversielt.

»Min oplevelse er ikke, at modstanden er stor, men det er klart, at nogle er skeptiske. Det er stoffer, som har været afprøvet tidligere, og som man lagde væk igen. Nogle synes også, at det er lidt gakket, og at kontroltabet og de stærke følelser hos patienterne ikke lyder som noget, læger bør påføre patienterne«.

De fleste læger har dog nok den holdning, at hvis man via studier kan påvise en effekt med små bivirkninger, så kan det være relevant at se på, siger Martin Korsbak Madsen.

Forskningen må vise, om behandlingen skal tilegnes patienter, som er behandlingsresistente, eller alle med depression. Det bliver også en cost-benefit-analyse, lyder det fra hjerneforskeren.

»Vi kan behandle mange patienter med et antidepressivt lægemiddel for de samme penge, som en enkelt behandling med psykedeliske stoffer koster. Det kræver to terapeuter, som skal forberede sig med patienten, samtaler med psykolog eller psykiater bagefter og en hel dag, hvor behandlingen foregår. Det er derfor meget omkostningsfuldt. Og selv hvis det viser sig at være en god behandling, vil det være svært at skalere op til det store behov, der er«.

Himmelflugt i England

I England er de en del skridt foran, og her oplever David Erritzøe en stor interesse fra fagfæller. Og knap så meget skepsis som fra danske kolleger.

»Jeg har studset over, at vi i Danmark oftere bliver inviteret til arrangementer hos psykedeliske interesseforeninger end i psykiatrien. Men jeg har holdt foredrag i psykiatrien i Danmark, og de fleste kolleger synes, at det er spændende og interessant. Jo mere folk læser om det, jo mere beroliger data. Men vi skal alle være kritiske over for alle resultater, om det er sikkert og godt nok til vores patienter. Som skeptiker bliver man dog også nødt til at forholde sig til data, til publikationerne og den evidens, der kommer ud«.

David Erritzøe er klinisk leder af Centre for Psychedelic Research, som er det første af sin slags i verden. Det blev grundlagt for tre år siden, efter at de havde arbejdet med området i ti år.

Centeret består af neurovidenskabelige forskere og er et stort team af 30-40 personer med forskellige baggrunde, psykologer, neurobiologer, psykiatere og andre læger.

»Vi undersøger, hvordan stofferne virker, hvordan hjernen fungerer, og hvordan forskellige sygdomsprocesser virker, fordi vi psykofarmakologisk intervenerer med psykedeliske og andre stoffer kombineret med hjerneskanninger, så vi kan måle på forskellige funktioner«.

Forskerne er interesseret i det molekylære, og de bruger både radioaktive skanninger, elektrofysiologiske og magnetiske hjerneskanninger.

»Af kliniske studier har vi lavet de første depressionsstuder i moderne tid, altså siden den første æra at psykedelisk og klinisk forskning med psykedelika i 50-60’erne. Imperial College og Johns Hopkins University var de første til at sætte forskningsprogrammer op og genundersøge stofferne, få godkendelserne og lave meningsfulde forskningsprotokoller til at se de neurobiologiske fingeraftryk af de forskellige psykologiske fænomener, som stofferne bringer med sig«.

Siden er det gået rigtig stærkt, både i London og på hele kloden. Det er eksponentielt udviklende i hastighed i forhold til funding og investeringer, siger David Erritzøe.

Også på de finansielle markeder sker der meget, der bliver sat masser af nye virksomheder op, som tester og udvikler enten nogle af de eksisterende psykedeliske stoffer eller nye afarter af dem, hvor de ændrer molekylestruktur for f.eks. at styre, hvor lang tid det varer, forklarer han.

»For nylig lavede vi et trial, hvor vi sammenlignede psilocybin med et konventionelt antidepressivt middel, som vi testede over for to psilocybininterventioner med tre ugers mellemrum i forhold til seks ugers daglig medicinbehandling. Med placebo og lodtrækningsfordeling. Nu laver vi andre trials med anoreksi, kroniske smerter og OCD. Derudover er jeg forskningsansvarlig på det første trial med DMT [dimetyltryptamin, red.]-behandling, som også er et klassisk psykedelisk stof«.

DMT er på vej mod godkendelse hos lægemiddelmyndighederne. Derefter kan stofferne bruges, også off label, og det vil være specialcentre, der tilbyder det. Der er også mange firmaer, der sætter klinikker op allevegne, siger David Erritzøe.

»Der skal være klinikker parat til, når godkendelserne kommer. Der er stor sandsynlighed for, at stofferne får godkendelse inden for 2-3 år. Psilocybin vil være det første, derefter muligvis DMT. Og der er flere på vej«.

Ketamin er allerede inkluderet i psykiatrien i mange lande, fortsætter David Erritzøe. Metylendioxymethamfetamin (MDMA) kommer om et par år til behandling af PTSD.

»Det er i fase 3. Projekter med psilocybin til depression er også i fase 3, og der er allerede fase 3-resultater, som alle ser fornuftige ud. Måske ikke lige så rosenrøde som de første akademiske trials. Når man skalerer forsøg op, er det forventeligt, at det ikke ser fuldstændigt lige så fantastisk ud som de første små trials. Men det ser stadig godt nok ud til at blive videreudvikling frem mod godkendelse«.

Vrangen ud

David Erritzøes resultater tyder på, at psilocybin virker mod depression. Det er en behandling, der ikke står alene, understreger han.

»Det er enkeltstående stofsessioner, som er velforberedte med patienter, med terapiguidning, støtte undervejs og psykologisk integration bagefter. Det kommer måske også til at blive brugt ved spiseforstyrrelser, afhængighed, forskellige angstsygdomme, OCD og traumetilstande som PTSD«.

David Erritzøe peger ligesom Martin Korsbak Madsen på, at patienter under påvirkning af psykedeliske stoffer føler sig forbundet til naturen og universet.

Derudover peger han på, at undvigelsesadfærd og -tænkning skifter imod en højere grad af accept.

»Man får vendt vrangen ud. Hvor man før var lidt sunket ind i sig selv og havde fokus på sig selv, lidelsen og negative tankespiraler, føler man sig genetableret i verden som en del af noget større, og som man i forbindelse med sygdomsudvikling er vendt væk fra«.

Nogle beskriver med konventionel farmakologisk terapi, at der bliver lagt et låg på. Her er det omvendt. Låget bliver taget af, og der bliver en mere fri kognition og en større adgang til følelser og tidligere oplevelser.

David Erritzøe er ikke i gang med at udbrede stofferne, understreger han. Det er ikke hans mål.

»Vi er i gang med at teste det klinisk. Stofferne skal nok omklassificeres for, at de legalt kan bruges terapeutisk i klinisk virke, men vi udvikler klinisk og er ikke i gang med at legalisere brugen af stoffer«.

Stofferne er psykologisk udfordrende, påpeger han. Det, der virker terapeutisk, kan godt være udfordrende, fordi det er omsiggribende psykologiske oplevelser, som er interessante, men potentielt også faretruende og udfordrende.

»De klassisk psykedeliske stoffer er dog fysiologisk meget sikre, så folk risikerer ikke at falde døde om ligesom ved mange andre lægemidler, som allerede findes og bliver brugt. Meget af den medicin, vi bruger i psykiatrien, er farlig, hvis man tager for meget af den. Disse stoffer er mere sikre, men psykologisk mere udfordrende. Hvis folk bruger stofferne uigennemtænkt, kommer der til at være dårlige historier om psykedeliske stoffer. Ligesom der altid har været«.

Det er ikke alle psykiatere, der vil benytte behandlingsmulighederne med det samme, når godkendelserne kommer, siger David Erritzøe.

»Måske vil de slet ikke, fordi de ikke synes, at behandlingsformen passer til deres virke som psykiatere, og det er også helt fint. Ligesom det ikke er alle psykiatere, der giver elektrochok og kognitiv behandlingsterapi«.

Læs også:

Lægen skal hjælpe patienter med at holde døgnrytmen

Lad praktiserende psykiatere udrede for angst og depression

Elektrochoks afløser kan være klar om få år