Xenotransplantation: kampen om de »flyvende grise«

Et lille afstressende krammedyr, formet som en lyserød gummigris med vinger, blev uddelt som gave til deltagerne på en konference om xenotransplantation i USA for nylig. Den bevingede gris var et symbol på nylige fremskridt, for man plejer at sige om xenotransplantationer, at »det vil først ske den dag, hvor grise får vinger«.

Den slags gimmicks kan være mere udtryk for hype og investorpleje end egentlige fremskridt. Men der er faktisk sket noget på feltet. Efter at have arbejdet med dyreforsøg i årtier er forskerne begyndt at transplantere griseorganer ind i mennesker. Og efter enkeltstående eksperimentelle forsøg med hjernedøde, terminalt og alvorligt syge mennesker har de amerikanske sundhedsmyndigheder FDA i februar i år for første gang godkendt kliniske forsøg med transplantation af grisenyrer til mennesker.

Første transplantation ud af i første omgang seks skal ske i løbet af sommeren 2025. Går det godt, skal yderligere 44 patienter deltage i forsøget. Biotekfirmaet United Therapeutics står bag.

Et andet firma, eGenesis, planlægger også kliniske forsøg og er nu i gang med et klinisk pilotprojekt, hvor tre patienter får genmodificerede grisenyrer. Tilladelsen til de tre forsøg er givet efter en særlig protokol om eksperimentel behandling af patienter med livstruende sygdomme, som ikke har andre behandlingsmuligheder.

Udviklingen har vakt opmærksomhed over hele verden med stor medieomtale i prestigefyldte tidsskrifter som Nature, Time Magazine og National Geographic. Men hvad er det for fremskridt, der er sket i de seneste år? Hvordan har forskerne ændret på grisenes gener? Og hvad er perspektiverne?

Det og meget mere har Ugeskrift for Læger talt med tre eksperter om, som med hver sin faglighed har en interesse i transplantationsteknologien: professor Yonglun Luo fra Aarhus Universitet, som selv har bidraget til udviklingen med genredigering af grise-DNA, professor i nefrologi og transplantationsmedicin, Søren Schwartz Sørensen, fra Rigshospitalet, der som specialist i nyrer har været involveret i tusinder af nyretransplantationer mellem mennesker, og Anja Marie Bornø Jensen, der er lektor i medicinsk antropologi ved Københavns Universitet og har forsket i organdonation og transplantation – herunder xenotransplantation – i 20 år.

Men først skal vi omkring hovedpersonerne: patienterne, som lægger krop til forsøgene med griseorganer.

To patienter spiller en nøglerolle

Den 25. januar 2025 ligger 66-årige Tim Andrews fra New Hampshire i narkose på et operationsleje på Mass General Brigham hospital i Boston. I en lille gennemsigtig beholder på et bord i operationsstuen ligger en bleg nyre og venter på, at kirurgerne er klar til at sætte den ind i mandens krop. Nyren kommer ikke fra en donor, men fra en minigris, og den er genmodificeret, og har både grise- og menneskegener i sit DNA.

Tim Andrews lider af kronisk nyresvigt og tilbringer normalt seks timer tre dage om ugen i dialyse. Det meste af den resterende tid sover han. Hans livskvalitet inden operationen var så ringe, at han var ved at miste modet. Han har tilmed en sjælden blodtype, så chancen for at få en donornyre var ikke stor. Derfor var Tim Andrews parat til at takke ja til en grisenyre.

Tim Andrews er nu det fjerde menneske i USA, som modtager en genmodificeret nyre fra en gris. De to første, fik deres grisenyrer i 2024. Den første også på hospitalet i Boston, den anden på Langone Health Hospital i New York sammen med et mekanisk hjerte. De to havde flere sygdomme, og begge døde inden for et par måneder. Den tredje patient, 53-årige Towana Looney fra Alabama, lever endnu i januar med sin grisenyre, som hun fik i november, også på Langone Health i New York.

Både Towana Looney og Tim Andrews er alvorligt nyresyge. Han har været i dialyse i to år, hun i otte. Men de to patienter er i øvrigt ved bedre helbred end de første nyremodtagere, og derfor håber lægerne på mere vellykkede og længere forløb for dem.

De to patienter spiller en vigtig rolle i den aktuelle historie om de flyvende grise, for de er tilknyttet to konkurrerende forskerteams. Og deres nyrer kommer fra forskellige slags grise med forskellige genmodifikationer.

Tim Andrews får en nyre med 69 genmodificeringer som led i et forsøg i samarbejde mellem hospitalet og det amerikanske biotekfirma eGenesis. Firmaet har avlet donorgrisen, en Yucatan-minigris, som i kraft af sin beskedne størrelse passer godt med menneskers fysiologi. Tim Andrews er den første patient i det nævnte kliniske pilotprojekt med tre deltagere.

Towana Looney har fået en nyre med ti genmodificeringer fra Revivicor, et datterselskab til United Therapeutics Corporation, det firma, som planlægger et klinisk studie med 50 deltagere. Hendes nyre kommer fra en såkaldt Landrace-gris. Den er større end minigrisen, men til gengæld særligt god at avle på. Tilladelsen til hendes transplantation er individuel, men hører også til kategorien »eksperimentel behandling for patienter, som ikke har andre muligheder«.

De to nyrepatienter deltager i det uofficielle, videnskabelige – og kommercielle – kapløb om at komme først med en godkendt xenobehandling. Tilsvarende forskning er i gang med transplantation af hjerter, lever og lunger.

Tre gennembrud banede vejen

Kapløbet har for alvor taget fart inden for de seneste fem år med en række førstegangsforsøg med mennesker. De to amerikanske hold er i front, men kinesiske og europæiske forskere er godt med. Den optur, som xenotransplantationer oplever netop nu, skyldes især tre gennembrud:

Det første var kloning af et pattedyr – det skotske får Dolly i 1996. Det har muliggjort »serieproduktion« af identiske genmodificerede grise.

Det andet var ny immunundertrykkende medicin, som kom i 1980’erne og 1990’erne, som har åbnet nye muligheder for at hjælpe immunsystemet til at acceptere det artsfremmede væv.

Det tredje var genredigeringsteknikken CRISPR/Cas9 i 2012. Med den blev det muligt at klippe stumper ud af grisens DNA – og sætte menneskegener ind. Dermed kunne forskerne overvinde nogle af de største udfordringer: smitte med virus fra gris til mennesker og fatale immunreaktioner i form af afstødning og blodpropper.

Den nye udvikling genererer optimisme, for behovet for organer er enormt. I Danmark stod 434 mennesker på venteliste til et organ i første kvartal 2025. I alt 15 patienter døde i 2024, mens de stod på ventelisten. Over 100.000 amerikanere venter på et organ. Heraf dør 13 mennesker hver dag på ventelisten.

Og nyrer er det organ, der er mest rift om: 90.000 af patienterne på ventelisten i USA har brug for en nyre, mens 363 danskere venter på en nyre. Derfor er der også en potentiel forretning for dem, der kan levere donorgrise og vellykkede transplantationer.

Målet med transplantationerne er i første omgang at danne bro til en menneske til menneske-transplantation. De skal købe patienterne tid. Det langsigtede mål er, at de skal kunne erstatte et menneskeligt organ.

Han har fjernet virus fra grisens DNA

Yonglun Luo, professor ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet og Steno Diabetes Center Aarhus på Aarhus Universitetshospital, har været med til at bane vejen for den seneste udvikling. Han er oprindelig fra Kina, men har haft århusiansk grund under fødderne i 17 år.

»Det ser virkelig lovende ud lige nu med de fremskridt, der er sket. Bare sammenlignet med for fem år siden. Det hele går meget stærkt«, siger Yonglun Luo.

Fra Yonglun Luos kontor på sjette sal i en af universitetets karakteristiske gulstenbygninger er der fri udsigt til himlen, universitetsparkens trætoppe og de måger, som glider ind over byen fra bugten. Flyvende grise er her ingen af. Til gengæld har Yonglun Luo vindueskarmen fyldt med forskellige små figurer af grise, som han har samlet på rejser over hele verden.

For som molekylærbiolog har han kastet sin faglige passion ind i genetisk skræddersyede og klonede grise, som kan bruges til transplantation eller som sygdomsmodeller i biomedicinsk forskning. Men også i udvikling af genomredigeringsteknikker og i avanceret genterapi. Yonglun Luo har tidligere i en periode været gæsteforsker hos eGenesis, som leverede nyren til Tim Andrews.

I spidsen for laboratoriet står den kendte og kontroversielle professor, George M. Church. Han har bl.a. vakt opmærksomhed med sine visioner om at »genoplive« ellers uddøde dyr som f.eks. mammutter og kæmpeulve. Men i eGenesis gælder forskningen altså xenotransplantationer.

I samarbejde med de amerikanske forskere har Younglun Luo været med til at rydde en af de helt store forhindringer for transplantationer mellem grise og mennesker af vejen: risikoen for smitte med grisevirus til mennesker.

»De fleste virus har en barriere i forhold til andre arter, så de ikke overføres. Men grisen har nogle virus, som er indlejret i dens DNA, og de kan overføres til andre arter«, forklarer han.

Grisens virus hedder PERV: P for porcine, altså gris, mens ERV står for endogent retrovirus. Det er virus, som for millioner af år siden har inficeret en kønscelle i et dyr og lige siden har indgået som en del af dyrets DNA. Mennesker har også ERV – de udgør 8% af vores genom.

ERV hos mennesker og PERV hos grise er som regel inaktive – men ikke altid. Engelske forskere viste i 1997, at retrovirus fra grisenyrer kan inficere menneskelige cellekulturer. Og med det første transplanterede grisehjerte i 2022 fulgte også et virus, som muligvis var medvirkende til, at patienten døde efter to måneder.

Desuden findes hos nogle grise et virus, som kan danne rekombinante virus med andre virus og blive meget smitsomme.

Antallet af virus i grise varierer med arten og findes i mange kopier forskellige steder i grisens genom. Nogle har 30, andre har op til 50 kopier. Det er sådan nogle virus, Younglun Luo har arbejdet på at fjerne ved hjælp af genredigering. Og i 2017 viste han sammen med bl.a. amerikanske forskere i et »proof of concept«-studie, at det er muligt at slå de gener ud, som bærer grisevirus. Studiet landede på forsiden af Science.

»Vi viste, at med CRISPR/Cas9 er det muligt at inaktivere alle kopier af grisens virus på én gang. Og det er muligt, uden at det har alvorlige bivirkninger – altså det er stadig en normal gris«, forklarer Younglun Luo.

Grise med forskellige modifikationer

Spørgsmålet er, hvor meget forskerne egentlig skal ændre på grisens gener.

»Det er ikke sådan, at flere genmodificeringer er bedre. Det afgørende er, hvilke gener man modificerer, og om der følger andre effekter med, end dem man ønsker«, siger Yonglun Luo.

Modificeringerne har forskellige formål ud over at undgå smitte fra virus. Et andet formål er at undgå, at immunsystemet angriber det fremmede organ og sætter gang i en hyperakut afstødning, der kan ske inden for minutter, eller en længerevarende afstødning over uger eller måneder. Et tredje formål er at undgå blodpropper som følge af en immunreaktion. Og endelig kan formålet være at forhindre, at et organ vokser efter transplantation, som det sker med organer fra nogle griseracer.

I grisen med de 69 modificeringer er de 59 alle kopier af PERVs, som er slået ud. Af de resterende ti er tre slået ud, fordi de koder for sukkermolekyler på overfladen af nyrens celler, som virker som en rød klud på menneskets immunsystem.

Og så er syv menneskegener sat ind i grisens DNA til at regulere immunresponset. Populært sagt snyder de immunsystemet til at tro, at nyren ikke er så farlig og fremmed, at den skal angribes med alle midler. Og de hæmmer immunceller, som ellers ville angribe nyren.

I nyren med ti modifikationer er tre grisegener sat ud af spil, som koder for stoffer, som det menneskelige immunsystem reagerer stærkt på.

Et grisegen, som fremmer organets vækst, er knockoutet. Dertil blev seks menneskelige gener klippet ind i grisens DNA ligesom i den anden donorgris for at dæmpe det menneskelige immunsystems reaktion på nyren.

Ikke i mål endnu

Udviklingen med transplantationer til mennesker og forskningen i genmodificerede grise har genereret ny viden, fortæller Yonglun Luo.

»Vi ved nu mere om de genetiske faktorer, som ligger bag, når grisens organer bliver afstødt – ikke dem alle, men langt flere end for få år siden. Og det betyder, at vi ved, hvilke gener vi skal modificere for at sikre bedre overlevelse«, forklarer han.

Samtidig har anden forskning i grise også givet ny indsigt. Grisens genom blev kortlagt i 2020, og i 2024 gennemførte forskere fra Aarhus Universitet komplekse genetiske analyser af flere hundrede grise og mennesker for at finde forskelle og ligheder. Men endnu er der et stykke vej til at nå i mål.

»Selv om de transplantationer, vi ser nu, er lovende, så lever de stadig ikke op til vores forventninger. Overlevelsen er ikke god nok. Så vi mangler at identificere flere genetiske faktorer, som har betydning for organets funktion og for, at patienten lever længere og bedre«, siger Yonglun Luo.

»Det kan være, vi skal slå flere af immunsystemets gener ud, eller at vi skal finde en ny komponent til den immunundertrykkende behandling, som patienterne får, og på den måde reducere immunresponset«.

Hvor mange genmodifikationer, der skal til, er til diskussion blandt forskerne.

Younglun Luo samarbejder med et team af forskere fra Ludwig-Maximilians-Universität i München. De planlægger kliniske forsøg med transplantation af genmodificerede grisehjerter. Og Younglun Luo bidrager med celleanalyser af de organer, som har været transplanteret i dyreforsøg for at finde tegn på afstødning.

Forskerne peger i en artikel for nylig i Transplant International på, at det er vigtigt at holde modifikationerne på et minimum for at undgå bivirkninger og såkaldte off-targets-effekter af selve genredigeringen. Altså at der sker ændringer andre steder i DNA end ønsket.

De tyske forskere mener, at der er meget at hente i at vælge den rigtige donorgris. Selv arbejder de med Auckland Island-grisen, som oprindelig er europæisk, men blev sat i land på New Zealands Auckland-øer i 1807 som led i et forsøg på at kolonisere øerne.

Dyrene har ingen naturlige fjender på øerne og har hærget dem i en grad, så newzealænderne er grundigt trætte af dem. Men de er små og robuste, og fordi de har levet isoleret på øerne, er de fri for mange af de virus, som andre grise har. Det betyder, at der ikke er brug for yderligere redigering af gener for henholdsvis at slå virus ud og begrænse, at hjertet vokser efter transplantationen.

Tilbage på operationslejet har kirurgerne placeret grisenyren lige uden for bughinden og syet grisenyrens blod- og pulsåre til de store årer i lysken, der fører blod til og fra det ene ben. De mangler at forbinde urinlederen fra nyren med patientens blære. Urinlederen stikker op af operationssåret og hviler på et blåt klæde på patientens mave. Nu, inden urinlederen sys fast, skal nyren testes. Klemmerne, som har blokeret for blodet under operationen, bliver fjernet, så blodet kan strømme igennem organet. Og hele teamet holder øje med nyren, som bliver mere og mere rød. Det her er et kritisk tidspunkt under operationen. Og det er ikke altid, at en nyre straks producerer urin. Derfor bryder læger og sygeplejersker også ud i små spontane, begejstrede udbrud, da urin løber ud på det blå underlag. »Juhu!« og »Here we go«, lyder det. Nyren virker.

En uge senere forlader Tim Andrews storsmilende hospitalet sammen med sin kone. Hospitalet optager en video af begivenheden.

»Min besked til andre er: Bevar håbet – giv ikke op – kæmp!«, siger han til stemningsfuld underlægningsmusik.

Rekordholder er tilbage i dialyse

Ikke alle deler imidlertid begejstringen over udviklingen. Kritikere af xenotransplantationer advarer imod endnu ukendte konsekvenser af at blande dyr og mennesker sammen. Selv om grisene opdrættes i sterile omgivelser og testes for alle kendte patogener, kan der være ukendte mikrober som bakterier, virus eller svampe, såkaldte zoonoser, som kan springe fra gris til menneske. Skal man tage højde for den risiko, er det nødvendigt, at både patient og patientens nærmeste overvåges efter transplantationen og i princippet resten af deres liv. Og det er voldsomt indgribende.

Noget andet er, at hele idéen om, at en grisenyre kan købe patienter på ventelisten tid, måske ikke holder. For med en grisenyre er patientens immunsystem svækket, og alene af den grund er den transplanterede patient ikke så god en kandidat til at modtage en donornyre som andre patienter på ventelisten.

Nogle rejser også dyreetiske spørgsmål, bl.a. den tyske organisation Læger mod Dyreforsøg kritiserer forskernes brug af aber og grise og hele idéen om at anvende dyr som »reservedelslager«.

Men samtidig tager andre forskere skridtet endnu længere. De vil dyrke menneskeorganer i en grisekrop. Idéen er at sprøjte menneskelige stamceller ind i et embryo fra en gris og fjerne gener for det griseorgan, man vil erstatte, f.eks. et hjerte, og sætte gener ind for et menneskehjerte. Så vil grisen udvikle et hjerte, som er næsten menneskeligt. I den model er grisen altså værtsdyr for et menneskehjerte. Men forskningen er endnu på et tidligt stadie – og det er en anden historie.

Den 4. april fik Towana Looney fjernet sin grisenyre på grund af en infektion. Lægerne måtte begrænse den immundæmpende medicin, og så blev nyren afstødt. Hun havde dog slået rekord, da hun beholdt nyren i mere end fire måneder, og hun var glad for den tid, hun fik uden dialyse og med fornyet energi og kaldte sig selv for »superwoman«. Nu er hun tilbage i dialyse.

1. juli lød seneste nyt om Tim Andrews, at han den 16. juni kastede den første pitch ved en vigtig Boston Red Sox-kamp for at fejre en ny rekord:137 dage med en grisenyre.

Så selv om grisene i Yonglun Luos vindueskarm ikke flyver nogen steder, så er de måske i overført forstand alligevel ved at udvikle vinger.