Carbapenemaseproducerende enterobakterier

Antibiotikaresistens er en stor trussel for den globale sundhed, og WHO fremhæver stigende resistens i gramnegative bakterier som en af de største bekymringer [1]. Enterobakterier er gramnegative tarmbakterier, som f.eks. Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae. De er en del af vores mikrobiota, men kan også forårsage infektioner som urinvejsinfektioner og bakteriæmi hos ellers raske personer. Carbapenemaser nedbryder antibiotika tilhørende den mest bredspektrede β-laktamantibiotikagruppe; carbapenemer (f.eks. meropenem). Carbapenemasegener er ofte lokaliseret på plasmider, som er cirkulære ekstrakromosomale DNA-elementer. Plasmider kan overføres mellem forskellige bakterier og bakteriearter [2]. Spredning af carbapenemaseproducerende enterobakterier (CPE) kan altså både ske ved spredning af bakterier fra patient til patient og ved spredning af plasmider fra bakterie til bakterie. Raske CPE-bærere kan bidrage til smittespredning, hvorfor det kan være relevant at screene for bærertilstand, som regel med en rektalpodning, evt. supplereret med andre relevante prøver, hvor man ved hjælp af selektiv dyrkning eller PCR-teknik kan påvise CPE. Da CPE ofte er resistente over for andre antibiotikagrupper er der tit kun få behandlingsmuligheder tilbage.

Der findes mange forskellige carbapenemasetyper, som har forskellig aktivitet i forhold til, hvilke β-laktamantibiotika de nedbryder, og hvilke β-laktamasehæmmere der kan benyttes til behandling og laboratoriediagnostik. Der er geografiske forskelle i forekomsten af carbapenemasetyperne, selv om den oprindelige epidemiologi er blevet sløret i de seneste år [3-5]. De vigtigste fem carbapenemasetyper er beskrevet i Tabel 1.

Globalt er der en stigende CPE-forekomst med store geografiske forskelle. Carbapenemresistens i K. pneumoniae isolater fra bloddyrkninger er globalt steget og lå i gennemsnit på 17% i 2023 [1]. I de europæiske lande var gennemsnittet 13%, men med nationale gennemsnit fra 0% op til 70%, hvor de højeste forekomster ses i syd- og østeuropæiske lande [8]. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) vurderede i februar 2025, at risikoen for yderligere spredning af CPE er høj til meget høj [2].

CPE er en del af den samlede betegnelse carbapenemaseproducerende organismer (CPO), som ud over CPE omfatter miljøbakterierne Pseudomonas spp. og Acinetobacter spp. De to sidstnævnte forekommer sjældnere i Danmark og omtales ikke nærmere her. I 2018 udkom Sundhedsstyrelsens vejledning om forebyggelse af spredning af CPO [9]. Samtidig blev CPE anmeldelsespligtigt [10]. Vejledningen beskriver bl.a., at risikogrupper, f.eks. patienter, som har været indlagt på udenlandske hospitaler, screenes ved indlæggelse på danske hospitaler.

Denne artikel gennemgår status for udviklingen af CPE i Danmark, infektionshygiejniske forholdsregler samt tilgængelige behandlingsmuligheder.

Diagnostik og overvågning

I Danmark er grundig lokal diagnostik og national overvågning af CPE tæt integreret. Diagnostik af CPE er kompleks. Ud over at én patient kan være koloniseret og/eller inficeret med flere forskellige CPE [11], kan én bakterie producere flere forskellige carbapenemaser.

På de klinisk mikrobiologiske afdelinger (KMA)’er bliver der foretaget en første karakterisering af carbapenemasetyperne, da dette er vigtigt i forhold til behandlingsmuligheder (Tabel 1). CPE anmeldes første gang, der konstateres en positiv prøve hos en person eller ved påvisning af en ny bakterieart eller carbapenemasetype hos personen. På Statens Serum Institut (SSI) bliver CPE-isolaterne helgenomsekventeret. Hvis dette giver et signal om genetisk sammenhæng med andre CPE-isolater, bliver der fulgt op i samarbejde mellem KMA og SSI. Udbrud bliver registreret i en national udbrudsdatabase (Figur 1).

Carbapenemaseproducerende enterobakterier er i fortsat stigning

I Danmark blev det første CPE-isolat påvist i 2008. KMA’erne indsendte også inden anmeldepligten CPE-isolater til SSI. Fra 2008 til og med 2014 blev der indsendt mindre end 50 CPE-isolater om året. Siden er der set en kraftig stigning, og i 2024 blev der rapporteret 616 CPE-isolater fra 497 patienter (Figur 2). Den primære årsag til denne stigning er udbrud på danske hospitaler. Herudover bidrager intensiveret screening og modtagelse af ukrainske patienter også til stigningen [12].

Information om evt. udlandsrejse inden for et halvt år indgår i den kliniske anmeldelse via Sundhedsdatastyrelsens Elektroniske Indberetningssystem (SEI2). I 2024 manglede der rejseoplysninger for 134 ud af 497 patienter (27%). Dette medfører en usikkerhed om, hvor høj smitteforekomsten reelt er i Danmark. I 2024 blev Danmark angivet som smitteland for 131 CPE-patienter (24%) [12].

I Danmark tilhører CPE oftest bakteriearterne E. coli, K. pneumoniae og Citrobacter freundii (Figur 2). Stigning i CPE-forekomsten gælder både fund i screeningsprøver og fund i kliniske prøver, hvor urinprøver er de hyppigste. I 2024 blev der diagnosticeret 41 CPE-bakteriæmier, som er det hidtil højeste antal [13].

I sjældnere tilfælde påvises CPE-udbrud i samfundet. I 2023 blev et udbrud inkluderende 40 patienter opklaret, hvor smittekilden blev identificeret som kontaminerede kapsler indeholdende lægemidlet dicloxacillin [14]. I flere europæiske lande er de samme E. coli-kloner med carbapenemasen oxacillinase (OXA)-244 (tilhører OXA-48-gruppen) set i samfundet. Den mulige smitte i samfundet er bekymrende [15].

Stigende antal udbrud

Siden det første danske hospitalsudbrud blev registreret i 2012, er antallet af CPE-udbrud steget. I nogle tilfælde er flere afdelinger involveret, og der ses udbrud på tværs af sygehuse og regioner. Nogle af udbruddene strækker sig over flere år og involverer over 100 patienter [12]. I 2024 var der 32 aktive CPE-udbrud med i alt 572 patienter, hvoraf 158 patienter var smittet alene i 2024. I de seneste år er der sket en ændring af CPE-bakteriearter involveret i udbrud. Hvor den hyppigste bakterieart tidligere var E. coli, er C. freundii nu dominerende. Denne udvikling er i tråd med et nyligt systematisk review, som fremhæver den stigende betydning af C. freundii som nosokomiel patogen [16].

Infektionshygiejniske forholdsregler

Tarmen udgør det primære reservoir for CPE, og man kan være CPE-bærer i flere år [9]. Personer kan teste positivt for CPE ved screening, efterfølgende teste negativt og senere igen blive positive med samme stamme [17]. Denne variation kan bl.a. skyldes antibiotikabehandling, som selekterer for CPE [18].

CPE smitter ved direkte og indirekte kontaktsmitte, f.eks. smitte via personalets hænder eller flerpatientsudstyr samt fækal-oralt [9]. Ved kontakt med sundhedssektoren vil sundhedspersonalet ofte ikke have kendskab til en evt. CPE-bærertilstand, hvorfor den primære smitteforebyggelse beror på efterlevelse af de generelle infektionshygiejniske retningslinjer [19]. Ved kendt CPE-bærertilstand vil supplerende forholdsregler blive iværksat, hvilket på hospital typisk indebærer isolation på enestue med eget bad og toilet, samt at personalet anvender overtrækskittel og handsker. I primærsektoren isoleres borgeren ikke, men der etableres supplerende forholdsregler, hvor personalet bl.a. anvender værnemidler [9, 19, 20]. De nuværende retningslinjer indebærer livslang anvendelse af supplerende infektionshygiejniske forholdsregler for kendte CPE-bærere ved kontakt med sundhedssektoren. Tidligst efter et år kan forholdsreglerne evt. lempes efter aftale med den lokale hygiejneorganisation [9].

Når et CPE-udbrud opdages, vil der typisk udføres en infektionshygiejnisk gennemgang og efterfølgende undervisning for at forbedre afdelingens smitteforebyggende tiltag, efterlevelsen af de infektionshygiejniske forholdsregler samt skærpe opmærksomheden på rengøring og desinfektion. Gennemgangen kan udvides med miljøpodninger og evt. rumdesinfektion med hydrogenperoxid. For at identificere yderligere bærere, vil der ofte iværksættes ugentlig screening af alle indlagte patienter, mens udbruddet pågår.

I de seneste år har der været en stigende interesse for toiletter, håndvaske og afløb som mulige reservoirer for CPE på hospitaler [21]. Der er i flere udbrud fundet samme CPE hos patienter og i afløb [22, 23]. Også i danske udbrud er der anvendt særlige indsatser i form af rengøring, desinfektion eller udskiftning af toiletter og/eller afløb [24-26]. Det er dog stadig uafklaret, hvor meget CPE-kontaminerede afløb og toiletter medvirker til smitteoverførsel på hospitaler, da det er metodisk svært at udrede årsagssammenhænge ved udbrud. Efterlevelse af de generelle infektionshygiejniske forholdsregler anses fortsat som de primære tiltag i forebyggelse af smittespredning.

ANTIBIOTISK BEHANDLING

I de seneste ni år har Det Europæiske Lægemiddelagentur godkendt fem nye β-laktamantibiotika til behandling af infektioner med CPE: ceftazidim-avibactam (2016), meropenem-vaborbactam (2018), imipenem-relebactam (2020), cefiderocol (2020) og aztreonam-avibactam (2024) [2], men kun tre af dem er markedsført i Danmark (Tabel 1). De er forskellige i forhold til, hvilke carbapenemasetyper de virker overfor (Tabel 1). Derfor er behandlingsmuligheder komplekse. Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi har udarbejdet en behandlingsvejledning for CPE-infektioner [27], som er baseret på internationale anbefalinger [28, 29].

OXA-48-gruppen, den hyppigst forekommende carbapenemasetype i Danmark, er nemmest at behandle. Resistens over for ceftazidim-avibactam, som er førstevalg til behandling af denne CPE-type, forekommer sjældent i Danmark [13]. Derimod har kun to af de nye antibiotika (cefiderocol og aztreonam-avibactam) aktivitet over for CPE-typen New Delhi metallo-β-laktamase (NDM). Cefiderocol har som udgangspunkt aktivitet mod alle CPE-typer, men 78% af NDM-positive CPE-bakterier fra danske patienter er resistente. 6% af de danske CPE er resistente over for aztreonam-avibactam [13].

Mange CPE er også resistente over for andre antibiotikagrupper, hvilket kan gøre behandlingsmulighederne meget begrænsede. I 2024 var 11% af de danske CPE resistente over for både ciprofloxacin, aminoglykosider og trimethoprim-sulfamethoxazol, men for NDM-positive isolater lå denne multiresistensrate på 33%. Den laveste resistensrate er mod colistin (3%), et antibiotikum, der sædvanligvis kun anvendes i kombinationsbehandling. Til behandling af ukomplicerede urinvejsinfektioner kan mecillinam, trimethoprim, nitrofurantoin eller fosfomycin p.o. bruges, såfremt isolatet er testet følsom. Behandlingen af CPE er en specialistopgave, som konfereres med kliniske mikrobiologer og/eller infektionsmedicinere for at sikre den mest effektive behandling og undgå videre resistensudvikling.

Konklusion

CPE er den alvorligste udfordring i forhold til antibiotikaresistens i Danmark og globalt. I løbet af de seneste ti år er antallet af CPE i Danmark tidoblet. Det er nu på et niveau, hvor mange danske læger vil møde patienter med CPE. Behandlingen er en specialistopgave, som kræver konferering med klinisk mikrobiolog og/eller infektionsmediciner. Der ses allerede resistensudvikling mod nye antibiotika som er udviklet til behandling af CPE.

Der ses store og langvarige udbrud med CPE på danske hospitaler med op til 100 involverede patienter og med spredning imellem hospitaler og regioner. Forebyggelse og håndtering af dette kræver et tæt samarbejde med de infektionshygiejniske enheder. Derudover er rationel anvendelse af antibiotika, især bredspektrede antibiotika som carbapenemer (antimikrobiel stewardship), en hjørnesten i forebyggelse af spredning af CPE.

Nuværende screeningsprotokol tager primært udgangspunkt i rejserelateret smitte, men data viser, at smitte også finder sted i Danmark. Det bliver derfor vigtigt, at den nationale vejledning bliver revideret i tråd med den epidemiologiske udvikling, og at bl.a. anbefalinger for screening for CPE-bærertilstand og konkrete tiltag ved udbrudshåndtering reevalueres. Dette er et oplagt arbejde under implementeringen af den nye antibiotikahandlingsplan [30].

Begrebet »den postantibiotiske æra« beskriver, at tilgængelige antibiotika ikke længere er virksomme, hvilket kan være tilfældet for nogle af de mest resistente CPE-bakterier.