Eliminering af livmoderhalskræft i Danmark

I 2018 præsenterede WHO »A global call for elimination of cervical cancer«, som blev fulgt op af »Global strategy for elimination of cervical cancer« i 2020 [1]. Den første ambitiøse plan om at eliminere livmoderhalskræft på verdensplan. Forskning gennem de seneste 50 år har fastslået, at infektion med humant papillomvirus (HPV) er årsag til stort set alle tilfælde af livmoderhalskræft. Der er identificeret mere end 200 forskellige HPV-typer, hvoraf 13 typer er karcinogene [2]. Infektionen overføres primært seksuelt og giver ingen eller vage symptomer. Før indførelse af HPV-vaccination vurderedes det, at mere end 80% af seksuelt aktive fik infektionen en eller flere gange i løbet af deres liv. Hos langt de fleste forsvinder virus uden at føre til symptomer, forstadier eller kræft. Hos få bliver infektionen persisterende (kronisk) og kan progrediere til forstadier til livmoderhalskræft – cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) grad 2-3 eller adenokarcinoma in situ (AIS). Ubehandlede forstadier kan udvikle sig til livmoderhalskræft [2]. HPV er medvirkende årsag til mere end 99% af alle cervikale planocellulære karcinomer og mere end 90% af adenokarcinomer [2]. Denne indgående forståelse for ætiologien og naturhistorien af cervikal HPV-infektion og livmoderhalskræft, som Danmark i høj grad har bidraget til, har muliggjort udvikling af vacciner mod HPV til primær forebyggelse.

WHO har defineret elimination af livmoderhalskræft som en incidens på under 4 tilfælde pr. 100.000 kvindeår [1]. Ifølge WHO forudsætter elimination høj målopfyldelse på tre områder: 90% af piger på 15 år er vaccineret mod HPV, 70% af kvinder tilbydes HPV-baseret screening mindst to gange i deres liv – som 35- og 45-årige – og 90% af forstadier og kræft behandles. Hvis forudsætningerne er på plads senest i 2030 i alle lande og fastholdes, forventes global elimination i 2120 [1]. Mens perspektiverne for elimination i Danmark ser lovende ud, er den globale situation mere udfordrende. I Europa er forekomsten af livmoderhalskræft meget heterogen med incidenser fra 3 til 25 pr. 100.000 kvindeår, og der er stor variation i vaccinationsdækning og screeningstilbud. Enkelte lande har således elimineret livmoderhalskræft, mens andre er langt fra målet [3]. Europa har skærpet WHO’s tre forudsætninger: 1) 90% af piger og drenge på 15 år er fuldt vaccineret, 2) 70% af målgruppen screenes med den mere følsomme HPV-baserede analyse, og kvinder, som aldrig eller sjældent er screenet, bør tilbydes en selvopsamlet HPV-prøve, som sendes til godkendt laboratorium med henblik på analyse, og 3) mindst 90% af kvinder skal behandles efter unormale screeningsfund [4, 5].

Formålet med denne artikel er at give en status på de tre forudsætninger for elimination af livmoderhalskræft i Danmark.

Screenings- og vaccinationsprogram i Danmark

Cytologiske prøver til screening for forstadier til livmoderhalskræft har været anvendt siden 1960’erne, men først fra 2006 blev programmet ens på landsplan, så alle kvinder i alderen 23-64 år modtog invitation om at deltage hvert tredje eller femte år. Tabel 1 viser, hvordan programmet løbende er blevet tilpasset ny viden. F.eks. skift fra udstrygningssmear til væskebaseret cytologisk test mellem 2002 og 2014, HPV-exittest for kvinder i alderen 60-64 år fra 2012 og fra primo 2021 blev HPV-baseret screening også introduceret til halvdelen af kvinderne i alderen 30-59 år [6]. EU anbefaler at bruge HPV-baseret screening frem for cytologisk test, fordi metoden har færre falsk negative og dermed finder flere alvorlige forstadier, som kan behandles, før kvinden udvikler kræft [7]. I et pilotstudie af HPV-baseret screening fra Region Syddanmark fandt man 90% flere svære forstadier (CIN2+) i forhold til cytologiske test på bekostning af tre gange så mange udredninger udført af gynækologiske speciallæger [8]. Efter høringsrunde har Sundhedsstyrelsen i november 2024 besluttet at anvende HPV-baseret screening til alle kvinder fra 2025.

HPV-vaccination blev introduceret i det danske børnevaccinationsprogram til piger i januar 2009 og drenge i juli 2019. Børn kan blive vaccineret, når de fylder 12 år. Tabel 2 viser en oversigt over udbredelsen og perioder med catch-up til udvalgte årgange samt de typer af vaccine, som er anvendt.

HPV-vaccination er effektiv beskyttelse mod livmoderhalskræft [9]. I Danmark er forekomsten af livmoderhalskræft reduceret med 86% blandt kvinder, som fik vaccinen, før de fyldte 17 år [10]. I Sverige og England var reduktionen hhv. 88% [11] og 87% (95% konfidensinterval: 72-94), hvis kvinderne var vaccineret som 12-13-årige [12]. Modsat danske data har HPV-vaccination efter 20-årsalderen effekt i de engelske og svenske data, men beskyttelsen falder med alder ved vaccination.

Incidens og mortalitet af livmoderhalskræft

I Figur 1 ses den stagnerende forekomst og dødelighed af livmoderhalskræft i Danmark. I perioden 2018-2022 var der gennemsnitligt 320 tilfælde årligt og 83 dødsfald [13].

Screening med cytologiske test har reduceret hyppigheden af livmoderhalskræft fra at være den tredjehyppigste kræftdiagnose blandt kvinder i 1960’erne til den 13.-hyppigste i perioden 2017-2021 [13]. Sygdommen forekommer hyppigst hos kvinder i alderen 35-45 år med femårsoverlevelse efter behandling på 77% [13].

De tre grundlæggende forudsætninger for elimination

Status på HPV-vaccination

I dag er tilliden til HPV-vaccination blandt forældre genskabt efter et fald i tilslutningen i perioden 2013-2016. Andelen af færdigvaccinerede piger på 15 år (årgang 2009) er 81%. Kvinder i de ældre årgange er typisk vaccineret efter 12-årsalderen i et catch-up-program eller forsinket på grund af forældrenes mistillid til vaccinen [14]. Andelen af færdigvaccinerede er 74% i de ældste årgange (1993-2000) og 80% i de yngste (2001-2010), hvilket er under målet på 90%. Drengenes tilslutning til HPV-vaccination har været høj siden introduktionen i 2019, idet 74% af årgang 2006-2010 er færdigvaccineret [15]. I 2023 anbefalede WHO vaccination med færre doser [16], og lande som Irland og England har reduceret antallet fra to til en enkelt dosis fra september 2023. Hhv. 90% af pigerne og 84% af drengene har fået første dosis [15] og vil dermed være færdigvaccinerede, hvis antallet af doser ændres i det danske børnevaccinationsprogram. Der er social ulighed i, hvem der tager imod tilbuddet om HPV-vaccination, med lavest tilslutning blandt de børn, hvor mor har lav indkomst, lav uddannelse eller etnisk minoritetsbaggrund [17].

Status på screening for livmoderhalskræft

Dækningsgraden, dvs. hvor mange kvinder på 23-64 år, der har fået foretaget cytologisk test eller HPV-baseret screening inden for de seneste tre eller fem år (afhængigt af alder), var 74,4%. Dette tal medtager alle celleprøver fra livmoderhalsen samt selvopsamlede prøver [18], hvilket er langt fra den nationale standard på 85%. Deltagelsen i 2022 var 60,7%, hvilket er under den fastsatte nationale indikatorstandard (≥ 75%) 365 dage efter invitation [18], og der er social ulighed i, hvem der bliver screenet for livmoderhalskræft [19]. Det er vist, at tilbud om en selvopsamlet prøve øger deltagelsen [20]. Tabel 2 viser, at alle regioner har indført et tilbud om selvopsamlet prøve i forbindelse med anden påmindelse, som anbefalet af Sundhedsstyrelsen [21].

Status på opfølgning efter screening

Den sidste forudsætning for at opnå elimination af livmoderhalskræft er behandling eller opfølgning af unormale fund ved screening, forstadier såvel som kræft. WHO har sat behandlingsmålet til 90%. Ved at bruge surrogatmålet »andel, som ikke er fulgt op inden for 180 dage efter fund af svære forstadier« fra RKKP’s årsrapport, så bliver 97,9% fulgt op efter gældende anbefalinger [18]. Samstemmende viser historiske forskningsdata, at 95,5% af svære forstadier (CIN2+) var fulgt op efter seks måneder mellem 1997 og 2017, men andelen var 90,6% til 95,1% blandt etniske minoriteter [22]. I 2023 fik 5.395 kvinder foretaget et keglesnit i Danmark, hvoraf 66,5% fik diagnosticeret CIN2+ [18].

Elimination i Danmark

Med tal for de tre forudsætninger, som er afgørende for at eliminere livmoderhalskræft, kan en modelberegning estimere årstallet for elimination. Dette er dog både omfattende og omkostningstungt. For nuværende må WHO’s fremskrivning i højindkomstlande (2055-2059) være et konservativt estimat [1]. Myndighedsudsagn med baggrund i modelberegninger estimerer elimination af livmoderhalskræft allerede i 2030, 2035 og 2040 i hhv. Sverige, Australien og Irland [23-25]. Forfatterne skønner, at Danmark kan eliminere livmoderhalskræft på linje med Irland, idet situationen i Danmark har flest lighedspunkter med Irland.

Forskning monitorerer vaccinations- og screeningseffekt

Myndigheder burde systematisk monitorere de grundlæggende forudsætninger for elimination og handle, hvis tillid og dermed tilslutning til HPV-vaccination eller screening falder, og mindske social ulighed i deltagelse. Forskningsprojekter har undersøgt sociodemografiske karakteristika blandt ikkedeltagere i vaccinations- eller screeningprogram samt detaljerede opfølgnings- og behandlingskonsekvenser. En systematisk overvågning af HPV-prævalensen som indført i Australien og foreslået i USA kan vise vaccinationseffekt i fødselskohorter, før de når screeningsalderen [26]. Det vil give mulighed for en kvalificeret tilpasning af et screeningstilbud til kvindernes fødselskohorte, f.eks. hvis tilslutningen til HPV-vaccination falder [26]. Monitorering kan også belyse flokimmunitet og krydsbeskyttelse (beskyttelse mod HPV-typer, som ikke er indeholdt i vaccinen) [27]. Forskning har også undersøgt forekomsten af andre HPV-relaterede kræftformer og forstadier (anal-, vulva-, vaginal- og mundsvælgkræft) efter indførelse af HPV-vaccination. Fremadrettet burde effekten monitoreres f.eks. på de kræftformer, der forventes at blive sjældnere som resultat af HPV-vaccination.

Hvordan kan vi accelerere elimination af livmoderhalskræft i Danmark?

Kombinationen af HPV-vaccination og HPV-screening er stærke værktøjer, som danner grundlag for et skøn om elimination af livmoderhalskræft inden for de kommende 15 år. Vaccination sænker forekomsten af HPV i befolkningen, hvilket mindsker behovet for HPV-screening gennem kvindens liv [28]. Det afprøver konceptet HPV-faster i forskningsprojekter. Det ændrede program er en kombination af HPV-vaccination til børn og kvinder op til 45 år i forbindelse med første screeningsundersøgelse, anvendelse af selvopsamlede prøver og rescreening i omfanget 1-2 gange i kvindens liv [28]. Sundhedsstyrelsens »Anbefalinger for screening for livmoderhalskræft« danner kommissorium for Den Nationale Styregruppe for Livmoderhalskræftscreenings arbejde med at tilpasse screeningsundersøgelser afhængig af HPV-vaccinationsstatus [21]. Ny forskning om incidens og resultater fra første screeningsrunde af HPV-vaccinerede kvinder kan støtte beslutninger om tilpasning af programmet [29, 30]. Myndighederne bør sikre opdateret viden om HPV-vaccination til forældre og værne om tillid til vaccinens effekt og sikkerhed. For at accelerere elimination af livmoderhalskræft i Danmark bør der gøres en ekstra indsats for at nå grupper med lav tilslutning til vaccination og screening. Særligt socialt sårbare og etniske minoriteter skal støttes.

Konklusion

Det er enestående, at Danmark med en investering i primær forebyggelse med HPV-vaccination til børn kombineret med sekundær forebyggelse (et screeningsprogram mod livmoderhalskræft) inden for en relativ kort tidshorisont på 15 år vil være i stand til at eliminere en kræftsygdom. For at accelerere elimination af livmoderhalskræft i Danmark kræves indsatser, der sikrer vedvarende høj deltagelse i både screening og vaccination blandt alle grupper i befolkningen, hvis Danmark skal være blandt de første lande, der eliminerer livmoderhalskræft. Monitorering af forebyggelsesindsatserne og deres effekt samt udbredelse af viden er fortsat vigtige indsatser, hvis målet skal nås.