Hepatocellulære adenomer

Som vigtige differentialdiagnoser til maligne levertumorer findes en række benigne tumorer i leveren. De hyppigste af disse er hæmangiomer (HA), fokal nodulær hyperplasi (FNH) og hepatocellulære adenomer (HCA). Selv om HCA er sjældne, er det vigtigt at kunne diagnosticere og behandle dem korrekt, da undertyper af disse kan være præmaligne og have blødningsrisiko [1].

I en dansk opgørelse fandt man en samlet incidensrate af biopsiverificerede HCA på 0,07 pr. 100.000 personer pr. år. I samme studie fandt man, at risikoen for hepatocellulært karcinom (HCC) udelukkende fandtes hos mænd > 50 år med en tiårs kumuleret risiko på 60% (95% konfidensinterval: 15,3-87,0) [2]. Der er en velkendt sammenhæng mellem østrogenindtagelse og HCA, og HCA er derfor hyppigst hos kvinder med en 30-40 gange øget risiko ved oral antikonception sammenlignet med ikkebrugere (3-4 pr. 100.000/år vs. 0,1 pr. 100.000/år). Muligvis er risikoen mindre ved antikonception, som kun indeholder gestagen. Evidens er dog begrænset. Hvorvidt risikoen reduceres yderligere ved anvendelse af gestagenspiral eller implantat (stav), er uvist [3, 4]. Brug af anabole steroider er også forbundet med øget risiko for udvikling af HCA og ses særligt hos mænd. Herudover findes andre risikofaktorer, der omfatter steatotisk leversygdom, alkoholoverforbrug og sjældne genetiske sygdomme [5-7].

HCA er oftest solitære, men kan findes som multiple HCA i form af adenomatose, hvor der er flere end ti HCA i leveren [8]. De er oftest asymptomatiske og opdages tilfældigt ved skanning af abdomen på anden indikation. Den hyppigste præsentationsform er smerter og fornemmelse af udfyldning under højre kurvatur, men debut og diagnose kan også være blødning (15-20%) fra HCA, særligt under graviditet, samt udvikling af HCC (5%) [9].

I 2015 publicerede vi en opdatering vedrørende HCA med baggrund i nye molekylærbiologiske observationer i forhold til diagnostik, prognose og behandling [1]. Siden da er der opnået ny og væsentlig viden i forhold til undertyper af HCA særligt vedrørende diagnostik og også hermed ny behandlingsalgoritme. Det er særligt vedrørende betacateninaktiverede HCA, der er kommet ny viden. Mutation i exon 3 i cadherinassocieret protein B1 (CTNNB1) er en ny type af HCA (b^ex3HCA), der er vist at aktivere betacatenin og dermed har malignt potentiale [10-12]. Derimod er der ikke øget risiko for malignitet ved mutation i CTNNB1 exon 7 eller 8 (b^ex7,8HCA), hvor der alene er mild aktivering af den potentielle cancer-pathway Wnt/betacatenin [13, 14].

Den molekylærbiologiske og histologiske udredning er således blevet væsentligt forfinet, ligesom billedtekniske undersøgelser er blevet bedre til at karakterisere HCA. Det er formålet med denne opdaterede artikel at redegøre nærmere for dette samt angive en optimeret diagnostik og behandlingsvejledning for HCA.

Radiologisk klassifikation af hepatocellulære adenomer

HCA opdages oftest tilfældigt ved billeddiagnostik som UL eller CT og fremstår som hypervaskulære, kontrastopladende processer. Da hverken UL eller CT kan differentiere mellem FNH og HCA, suppleres udredningen med en MR-skanning med leverspecifik kontrast. Dinatriumgadoxetat er særlig effektiv til dette formål. Tidligere mente man, at HCA i modsætning til FNH aldrig optog leverspecifik kontrast [1], men nyere fund viser, at nogle HCA gør det. MR-diagnostik af HCA bør inkludere T1-vægtede gradient-ekkosekvenser (Dixon) med in-phase, opposed-phase og fedtsupprimerede (water) billeder og T2-vægtede spinekkosekvenser med og uden fedtsuppression. Derudover udføres en T1-vægtet fedtsupprimeret serie i arterie-, vene- og senfase samt hepatobiliær fase 20 minutter efter kontrastindgift.

Subtyper

Steatotiske hepatocellulære adenomer

Steatotiske HCA, dvs. hepatocyte nuclear factor 1 alpha-inaktiverede HCA (HHCA), er iso- eller hypointense på T2-vægtede, fedtsupprimerede billeder og har et homogent signaltab på opposed-phase billeder sammenlignet med in-phase. De har svag arteriel opladning og pseudoudvaskning i senere faser på grund af steatosen. De optager ikke leverspecifik kontrast [15]. Denne subtype diagnosticeres på MR med høj sensitivitet (87-91%) og specificitet (89-100%) [16].

Inflammatoriske hepatocellulære adenomer

Inflammatoriske HCA (IHCA) er markant hyperintense på T2-vægtede billeder og kan vise en accentueret hyperintens perifer ring (atoltegn). De fremstår ofte diffust hyperintense på T1-vægtede fedtsupprimerede billeder og kan have let broget fedtindhold. De viser kraftig arteriel opladning, som persisterer i venefase og senfase ved brug af ekstracellulær kontrast [17-19]. Mellem 14% og 29% optager leverspecifik kontrast [15, 17, 18]. Ved højt T1-signal før kontrast bør man sikre sig, at der er tale om reelt kontrastoptag i hepatobiliær fase ved hjælp af subtraktion.

Betacatenin-hepatocellulære adenomer

Betacatenin-HCA, der er CTNNB1-aktiverede, er sjældne, ses oftest hos mænd og beskrives med heterogent T1- og T2-signal, ofte med centralt ar og nekroser [17]. De optager ofte leverspecifik kontrast og er beskrevet både med optag af gadobensyre [20] og dinatriumgadoxetat med optag i fem ud af seks tumorer [17].

Sonic hedgehog-hepatocellulære adenomer

Sonic hedgehog-HCA (shHCA) kan ligne IHCA, men kan have mere specifikke fund såsom væskefyldte kaviteter (49%), blødningsfølger i form af fokalt højt T1- og T2-signal og nekroser (71%). Evt. optag af leverspecifik kontrast kendes ikke [21]. Eksempel ses i Figur 1.

Uklassificerede hepatocellulære adenomer

Nogle HCA har ikke noget specifikt udseende på MR-skanning og benævnes uklassificerede HCA.

Differentialdiagnoser

I HCA med optag af leverspecifik kontrast kan skelnen i forhold til FNH være vanskelig. Her bør den øvrige morfologi vurderes nøje inkl. et højt T2-signal eller højt T1-signal før kontrast, som ikke ses ved FNH. Hos ældre patienter og patienter med anden leversygdom, hvor HCA er meget sjældent, bør diagnosen baseres på biopsi.

Histologisk klassifikation af hepatocellulære adenomer

Histologisk er et HCA karakteriseret ved manglende portalrum, isolerede kar, ingen fibrose eller galdegangsproliferation og leverceller i normale trabekler med bevaret retikulinnetværk. Derudover kan ses blødning, steatose, psedoportalrum, kolestase, pseudoglandler eller atypi afhængig af subtypen.

Baseret på molekylærpatologi er der fem subtyper med forskellige risikofaktorer og komplikationer [10] (Tabel 1). HHCA og shHCA er eksklusive og viser ikke overlap, mens b^ex3HCA og b^ex7,8HCA kan dele histomorfologiske træk med IHCA. Ca. halvdelen af betacateninaktiverede HCA er associeret med IL6/januskinase/signal transducer and activator of transcription 3-pathway, som ses ved IHCA, mens 7% forbliver uklassificerede.

Immunhistokemisk kan HHCA og shHCA diagnosticeres ved hhv. negativ fedtsyrebindingsprotein og positiv prostaglandin D2-syntase (PTGDS). PTGDS kan være vanskelig at tolke, da antistoffet binder sig til lipofuscin granula og må ikke forveksles med den sande cytoplasmatiske positive reaktion [22]. ShHCA bærer inhibin-beta-E/gliomaassocieret onkogen 1-fusion, og analyse af denne kan med fordel erstatte PTGDS-farvning.

Påvisning af CTNNB1-mutation i exon 3 og exon 7/8 kræver molekylærpatologi, da betacatenin-immunhistokemi er for usikker [23].

Differentialdiagnoserne omfatter primært FNH, HA, hepatocellulær neoplasi af ukendt malignitetspotentiale og HCC [24, 25]. FNH og HCA kan have et vist overlap. Her er det vigtigt at være opmærksom på, om farvning for glutaminsyntetase er diffust eller fokalt positiv, da nogle FNH-lignende processer ved samtidig vaskulær sygdom kan have CTNNB1-mutation og dermed malignitetspotentiale [26]. Klassisk FNH er billeddiagnostisk karakteristisk og udløser sjældent behov for biopsi, og det samme gælder HA.

Vi anbefaler, at der ved makroskopi udtages 6-10 snit afhængig af tumorstørrelse og heterogenitet med et snit pr. 1 cm af læsionen. Snittene udtages med relation til leverkapsel, resektionsflade, heterogene områder (f.eks. blødning, fibrose) samt andre forandringer (herunder cyster, tromber m.fl.). Desuden et snit med normalt levervæv hvis muligt.

Udredning og behandling af hepatocellulære adenomer

Patienter med en levertumor udredes med biokemisk testning inkl. alfaføtoprotein (HCC/cirrose), cancerantigen 19-9 (galdevejscancer/galdestase), levertal (kronisk leversygdom/cirrose) og CRP (absces). Ved anamnesen fokuseres på kronisk leversygdom samt brug af hormonal antikonception, hormontilskud eller anabolske steroider. En tumor udredes radiologisk (se ovenfor). Ved tvivl er biopsi nødvendig for at stille diagnosen HCA og bruges med henblik på molekylærbiologisk klassifikation undtagen ved HHCA, som kan bestemmes sikkert ved MR-skanning (Figur 2).

Alle patienter med HCA rådes til livsstilændringer, vægttab og ophør med hormonal antikonception, hormontilskud eller anabolske steroider, hvilket ofte reducerer størrelsen af HCA. Om nødvendigt kan gestagenbaseret antikonception forsøges under observation og stoppes ved vækst [3, 4]. Under graviditet vokser ca. en tredjedel af HCA [27]. Standardbehandling er kirurgisk resektion, men ablation efter biopsi kan anvendes til HCA under 3 cm (Figur 2).

Mænd

På grund af den betydeligt øgede risiko for malign transformation hos mænd anbefales kirurgisk behandling for alle med HCA.

Kvinder

Hepatocellulære adenomer > 5 cm

Der anbefales initialt 6-12 måneders ophør med hormonal antikonception. Resektion bør overvejes uanset biopsi i nogle tilfælde (Figur 3). Alternativt foretages biopsi, hvor resektion anbefales ved følgende subtyper: b^ex3HCA, b^ex3IHCA og shHCA. Resektion bør overvejes ved ønske om graviditet [28]. Observation anbefales ved subtyperne HHCA, IHCA, b^ex7,8HCA og b^ex7,8IHCA [9, 28].

Hepatocellulære adenomer < 5 cm

Ved HCA klassificeret som HHCA på MR anbefales observation uden biopsi. Øvrige biopteres, og der foretages resektion eller ablation ved subtyperne b^ex3HCA, b^ex3IHCA og shHCA. Observation anbefales ved subtyperne HHCA, IHCA, b^ex7,8HCA og b^ex7,8IHCA [9, 28]. HCA er generelt ikke en kontraindikation for graviditet, men tæt UL-kontrol for vækst hver 6.-12. uge anbefales. Resektion kan overvejes før graviditet. Ved vækst til > 6,5 cm eller ved eksofytisk vækst anbefales resektion eller transarteriel embolisering (TAE) inden uge 26 [28, 29].

Hepatocellulære adenomer med blødning

TAE anvendes ofte til behandling af akutte blødninger fra HCA og kan muligvis bruges elektivt som selvstændig behandling eller til præoperativ størrelsesreduktion [30]. Hvorvidt denne størrelsesrektion nedbringer risikoen for malign transformation eller blødning, er uvist. Akut operation kan være nødvendig ved hæmodynamisk ustabilitet.

Kontrolskanning anbefales seks måneder efter blødningsepisoden. Ved størrelse > 5 cm eller manglende reduktion i størrelse anbefales resektion. Ved størrelse < 5 cm og reduktion i størrelse anbefales biopsi og resektion eller ablation ved subtyperne b^ex3HCA, b^ex3IHCA og shHCA. Resektion eller ablation overvejes ved graviditetsønske, eksofytisk vækst og ved blødning til frit peritoneum [9, 28]. Ved diagnosticeret HCA udføres tæt UL-kontrol under graviditet, og ved vækst eller HCA diagnosticeret under graviditet anbefales resektion eller ablation i 2. trimester [29].

Multiple hepatocellulære adenomer

Behandling baseres på karakteristik af største HCA. Ved HCA isoleret til enten højre eller venstre leverlap kan hemihepatektomi overvejes. Alternativt anbefales resektion af største HCA, hvis > 5 cm, mens biopsi anbefales ved HCA < 5 cm med behandling afhængig af fund jf. ovenstående. Levertransplantation kan komme på tale ved multiple HCA og samtidig kronisk leversygdom, HCC eller mistanke om HCC i et eller flere HCA [9, 28].

Kontrolprogram

For HCA > 5 cm anbefales kontrol med MR seks mdr. og 12 mdr. efter seponering af hormonbehandling. Ved manglende reduktion i størrelse anbefales resektion. Ved HCA < 5 cm anbefales MR hver sjette mdr. i to år, herefter årligt. Ved vækst på 20% eller mere anbefales resektion [29]. Ved langvarig stabilitet eller regression kan man efter individuel vurdering overveje at afslutte kontrolforløbet.

Konklusion

Med udgangspunkt i den nyeste viden om den histologiske og molekylærbiologiske vurdering af HCA, især med hensyn til subtyper af betacateninaktiverede HCA, har vi i denne artikel bragt en opdateret anbefaling for klinisk og paraklinisk håndtering af patienter med HCA.