Monogenetisk diabetes

Monogenetisk diabetes er en samlebetegnelse for en gruppe arvelige diabetestyper, som tilsammen anslås at udgøre 1% af diabetespopulationen i Nordeuropa og er en vigtig differentialdiagnosediagnose ved tidligt debuterende diabetes [1]. Den nyeste evidens på området peger på massiv underdiagnostik med konsekvenser for behandling, livskvalitet og genetisk rådgivning med tilbud om udredning af relevante familiemedlemmer. En del patienter vil ved korrekt diagnostik kunne skiftes til mindre ressourcekrævende behandling eller tages helt ud af behandling. Der er tilkommet mere omend sparsom evidens for behandling med nyere lægemidler, og yderligere studier pågår. Der samarbejdes aktuelt på tværs af Danmark og med Grønland for at øge opsporingen af personer med monogenetisk diabetes og sikre bedre evidens for behandling af sygdommene.

Præsentation og diagnostik

Forekomst og diagnostiske udfordringer

Monogenetisk diabetes inddeles i en række kliniske undertyper, som yderligere subklassificeres afhængigt af det afficerede gen. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er den hyppigste undertype og skyldes patogene varianter i gener med central betydning for udvikling og/eller funktion af de insulinproducerende celler i pankreas [1]. Hepatocyte nuclear factor (HNF) HNF4A-MODY (MODY1), glukokinase (GCK)-MODY (MODY2), HNF1A-MODY (MODY3) og HNF1B-MODY (MODY5) udgør tilsammen > 80% af casene. Mitokondriel diabetes har tidligere været betragtet som meget sjælden, men nyere data tyder på, at prævalensen er på niveau med HNF1B-MODY [2]. Øvrige kliniske undertyper af monogenetisk diabetes, som ikke behandles nærmere i denne artikel, er neonatal diabetes og diabetes ved genetiske syndromer samt recessive typer (inkl. i familier med konsangvinitet) [3] (Figur 1).

MODY og mitokondriel diabetes er selvstændige enheder forskellige fra type 1-diabetes og type 2-diabetes (T1D og T2D) og er klassisk karakteriseret ved forekomst af diabetes i ≥ 2 generationer af familien, debuterende i ungdommen (15-35 år) og uden samtidig forekomst af diabetes autoantistoffer eller metabolisk syndrom.

Klinisk kan MODY og mitokondriel diabetes være svære at skelne fra T1D og/eller tidlig-debuterende T2D, og der findes ingen sikre kliniske kriterier som be- eller afkræfter diagnosen. Diagnostiske faldgruber gennemgås for særligt diabetesinteresserede i (Tabel 1). MODY nedarves ved autosomal dominant arvegang, mens mitokondriel diabetes, der forårsages af patogene varianter i det mitokondrielle DNA, alene nedarves maternelt.

Prævalensen af MODY kendes ikke nøjagtigt. I en uselekteret voksenkohorte (personer med og uden diabetes) findes patogene varianter i de ti kendte MODY (Figur 1) hos 0,10% af hele populationen, og udgør 1,48% af diabetestilfælde før 40-års alderen [6]. I en uselekteret voksen T2D-population findes patogene varianter i 33 gener associeret med monogenetisk diabetes hos ca. 2% [10]. Med et konservativt skøn svarer dette i Danmark til minimum 3.000 individer med monogenetisk diabetes, men kun omtrent 20% har i dag fået stillet den genetiske diagnose. Data fra England estimerer tilsvarende, at op mod 77% af personer med monogenetisk diabetes ikke har fået stillet den korrekte diagnose [1]. Prævalensen af monogenetisk diabetes i Grønland er langt højere på grund af mere systematisk opsporing og højere forekomst af særlige inuitvarianter [4].

Klinisk præsentation

Ud over tidlig debut og familiær ophobning har de fem hyppigste typer af monogenetisk diabetes nedenstående kliniske karakteristika.

HNF1A-/HNF4A-MODY (MODY1/3)

Klinisk kan der ikke skelnes mellem HNF1A- og HNF4A-MODY, som begge typisk er karakteriseret ved insulinfølsomhed, lipidprofil og kropsvægt på niveau med baggrundsbefolkningen. Der ses typisk delvist bevaret insulinsekretion (målt som fastende C-peptid > 200 pmol/l) efter fem års diabetesvarighed. Forekomst af diabeteskomplikationer er på niveau eller lidt lavere end ved T1D og T2D [11].

GCK-MODY (MODY2)

Karakteriseres ved mild, ikkeprogredierende, ikke-behandlingskrævende hyperglykæmi [12]. HbA_1c kan være normal til let forhøjet. Mistolkes ofte som T2D eller gestationel diabetes mellitus (GDM).

HNF1B-MODY (MODY5)

Også kendt som Renal Cysts and Diabetes Syndrome (RCAD). Mange bærere af en patogen variant i HNF1B udvikler cystisk nyresygdom, hvor omkring 50% bliver dialysekrævende. Pankreasatrofi, hypomagnesiæmi, misdannelser i indre genitalier og nyreurinveje er også hyppige manifestationer. Mange udvikler diabetes som en del af tilstanden [13].

Mitokondriel diabetes

Kan forekomme sammen med andre organdefekter afledt af de mitokondrielle forandringer, f.eks. høretab, kardiomyopati, neuromuskulære symptomer etc. Kan ses som led i syndromet maternally inherited diabetes and deafness (MIDD), men isoleret diabetes ses ikke sjældent [2, 14].

Diagnostik og henvisning

Diagnostik af monogenetisk diabetes foregår ved en genetisk test for patogene varianter i kendte gener. Genetisk test anbefales ved klinisk mistanke om monogenetisk diabetes samt hos førstegradsslægtninge til personer, som er diagnosticeret med monogenetisk diabetes. Den genetiske test kan foretages efter henvisning til en diabetesklinik i hospitalsregi eller klinisk genetisk afdeling. Prisen for den genetiske test varierer afhængig af regionen, men er ca. 4.000-10.000 kr. pr. individ. De fleste individer med kendt monogenetisk diabetes følges og behandles i dag ved et af de fem Steno Diabetes Centre i Danmark. I diabetesklinikken kan man lade sig vejlede diagnostisk af flowchart (Figur 2) fra Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) [5] og MODY-sandsynlighedsberegneren [15], som dog kun kan anvendes hos personer med diabetesdebut ≤ 35 år (Tabel 1). Da ingen kliniske diagnostiske kriterier er fuldstændig udtømmende, anbefales ved tvivlstilfælde om diabetes subtype konferering med diabetesbehandler med ekspertise i monogenetisk diabetes.

Patofysiologi

Patofysiologien ved monogenetisk diabetes afhænger af det afficerede gen.

HNF1A-/HNF4A-MODY (MODY1/3)

HNF1A og HNF4A koder for to interagerende transskriptionsfaktorer (hhv. HNF1A og HNF4A) med betydning for funktion og udvikling af pankreas’ betaceller. Transskriptionsfaktorerne regulerer bl.a. proteiner, som medvirker i en essentiel del af signaleringsvejen, der regulerer sekretionen af insulin (Figur 3). Ved patogene varianter i HNF1A og HNF4A er selve insulinsyntesen kun påvirket i mindre grad [16].

GCK-MODY (MODY2)

GCK koder for enzymet glukokinase, som i pankreas’ betaceller omdanner glukose til glukose-6-fosfat som første led i signaleringsvejen for glukosestimuleret insulinudskillelse (Figur 3). Ved patogene varianter i GCK er enzymets sensitivitet for glukose nedsat, så den glukosemedierede insulinsekretion først aktiveres ved højere intracellulære glukoseniveauer end hos personer uden GCK-MODY (svarende til plasmaglukose (PG) 5,5-8 mmol/l). Dette medfører et generelt let højere niveau af primært fastende PG-værdier [17].

HNF1B-MODY (MODY5)

HNF1B koder for en transskriptionsfaktor af samme navn med betydning for udvikling og differentiering af epitelet i pankreas, nyrer, lever og urogenitalia. Patogene varianter i HNF1B kan i sjældne tilfælde give manglende anlæg af pankreas medførende komplet insulininsufficiens [13].

Mitokondriel diabetes

Langt den hyppigste årsag skyldes punktvarianten m.3243A>G i det mitokondrielle DNA medførende nedsat oxidativ fosforylering og dermed nedsat mitokondriel adenosintrifosfat (ATP)-produktion. Dette kan give en lang række sygdomsmanifestationer, typisk med symptomer fra celler og væv med stort ATP-behov [14].

Behandling

Behandlingen af monogenetisk diabetes adskiller sig ofte væsentligt fra behandling af T1D og T2D og relaterer sig til den beskrevne patofysiologi. Generelt er der sparsom evidens på området, men enkelte studier er tilkommet inden for de seneste år, og der forskes aktuelt på tværs af Danmark og Grønland for at afklare især anden- og tredjelinjebehandling af HNF1A- og HNF4A-MODY med nyere T2D-lægemidler med kardio- og nefroprotektive effekter.

HNF1A/HNF4A-MODY (MODY1/3)

Sulfonylurinstof

HNF1A- og HNF4A-MODY behandles i udgangspunktet ens, og førstevalgsbehandling er langsomtvirkende sulfonylurinstof (SU) (f.eks. glimepirid eller gliclazid), der betragtes som grundbehandling på grund af den fysiologiske virkningsmekanisme [5, 12]. SU binder til de ATP-følsomme kaliumkanaler i betacellen nedstrøms for den genetiske defekt (Figur 3) [18]. Patienterne kan opleve hypoglykæmi selv ved lave doser af SU.

Insulin

Kan anvendes ved behandling af HNF1A- og HNF4A-MODY, når SU ikke er tilstrækkeligt til at opnå glykæmisk kontrol, men anden behandling er at foretrække grundet risiko for hypoglykæmi [5, 12].

Inkretinbaseret behandling

Der foreligger kun to randomiserede kliniske forsøg med denne klasse af behandling til personer med HNF1A-MODY og ingen ved HNF4A-MODY. Linagliptin (dipeptidyl-peptidase 4-hæmmer) har vist glukosesænkende effekt som supplerende behandling til SU [19], mens liraglutid (glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1RA) som monoterapi var associeret med glukosesænkende effekter [20]. Randomiserede kliniske forsøg med tillæg af GLP-RA til SU er på vej.

Sodium-glucose cotransporter 2-inhibitors 

Empagliflozin har vist glukosesænkende og insulinreducerende effekter hos personer med HNF1A-MODY i både et observationelt studie og i et nyligt publiceret randomiseret klinisk studie af sodium-glucose cotransporter 2-inhibitors (SGLT2) ved HNF1A-MODY [21, 22].

GCK-MODY (MODY2)

Forekomsten af diabeteskomplikationer ved GCK-MODY er nærmest ikkeeksisterende trods mangeårig hyperglykæmi [23, 24]. Da gængse antidiabetiske lægemidler desuden sjældent sænker PG, anbefales at undlade behandling ved GCK-MODY, medmindre der udvikles samtidig T2D (dobbeltdiabetes) [5, 12]. En særlig behandlingsmæssig udfordring kan dog opstå under graviditet ved diskrepans mellem moderens og fosterets genotype med betydning for fostervæksten, som beskrevet i en nylig statusartikel om MODY i graviditeten [25].

HNF1B-MODY (MODY5)

Der foreligger ikke nogen randomiserede kliniske studier med HNF1B-MODY og ganske få kasuistiske meddelelser. De fleste behandles med insulin, men andre lægemidler anvendes også [5, 12].

Mitokondriel diabetes

Evidens vedrørende behandlingen af mitokondriel diabetes er sparsom og baseret på kasuistiske data [26, 27]. Omkring 13-17% af individer er insulinkrævende ved diagnosetidspunktet [28]. Ved bevaret egenproduktion af insulin kan livsstilsintervention og anden behandling end insulin forsøges. Metformin bør anvendes med forsigtighed eller undgås på grund af potentielt øget risiko for laktatacidose. De fleste bliver insulinkrævende inden for 2-4 år [29].

Konklusion

Monogenetisk diabetes er en samlet betegnelse for en række arvelige diabetestyper, hvoraf de hyppigste er HNF4A-MODY (MODY1), GCK-MODY (MODY2) og HNF1A-MODY (MODY3) samt HNF1B-MODY (MODY5) og mitokondriel diabetes. Monogenetisk diabetes udgør omkring 1% af alle diabetestilfælde, men der er en stor grad af underdiagnostik (70-80%). Klinisk vil monogenetisk diabetes oftest præsentere sig som tidligt debuterende, nonautoimmun diabetes med delvist bevaret egenproduktion af insulin. Hyppigt ses familiær ophobning, selv om de novo-varianter ses. Da penetransen samtidig er variabel, er den kliniske mistanke vigtig i den brede diabetespopulation. Behandlingen af monogenetisk diabetes adskiller sig væsentligt fra T1D og T2D og afhænger af typen. Således anbefales at undlade medicinsk behandling af GCK-MODY, mens HNF1A- og HNF4A-MODY behandles med SU som førstevalg. Kombinationen af massiv underdiagnostik, formodet relativ hyppig forekomst og betydningen af korrekt diagnostik for behandling, livskvalitet, genetisk rådgivning, familieopsporing og samfundsøkonomi understreger behovet for øget opmærksomhed på monogenetisk diabetes som differentialdiagnose ved tidligt debuterende diabetes. Samarbejde på tværs af Danmark og Grønland har fokus på øget opsporing af personer med monogenetisk diabetes og forbedret behandling med moderne diabeteslægemidler med henblik på bedre diabeteskontrol [30].