Tick-borne encephalitis

Tick-borne encephalitis (TBE) er en flåtoverført infektion forårsaget af TBE-virus (TBEV) [1]. TBEV forekommer endemisk i store dele af Europa (Figur 1), hvor der i de seneste ti år er rapporteret et stigende antal TBE-tilfælde [1, 3, 4]. Her beskrives TBE-forekomst, klinik, diagnostik samt indikation for vaccination med fokus på danske forhold.

TICK-BORNE ENCEPHALITIS-VIRUS-EPIDEMIOLOGI

TBEV forekommer i skov- og græsklædte områder fra det nordvestlige Europa over Sibirien til Nordøstasien. Globalt ses ca. 13.000 TBE-tilfælde årligt. I 2020 blev 3.817 TBE-tilfælde indrapporteret fra 24 EU/EØS-lande [2, 5]. Ca. 10% af TBE-tilfældene forekommer blandt børn og unge, heraf 2% hos børn < 6 år [6].

I Danmark forekommer TBEV endemisk på Bornholm [7]. I 2008-2009 blev der påvist TBE-smitte i Tokkekøb Hegn, Nordsjælland [8]. Tisvilde Hegn i Nordsjælland har siden 2019 været et endemisk TBE-risikoområde, og fra 2022 formodes der at være TBEV-mikrofoci, hvor mange inficerede flåter findes i et lille område, i andre skovområder i Nordsjælland (Hareskoven/Allerød) [9, 10]. Sporadiske TBE-tilfælde er rapporteret fra Jylland, Fyn og Falster, ligesom TBEV er påvist i skovflåter fra disse områder [11]. Tillige er TBEV-antistoffer påvist i rådyr fra flere lokaliteter i hele landet [12, 13], hvorfor afdækning af yderlige mikrofoci for TBEV i Danmark må forventes.

TBE er en sjælden sygdom i Danmark. Siden 2012 er der påvist 1-14 tilfælde årligt, hvoraf ca. halvdelen har pådraget sig infektionen uden for Danmark, typisk Sverige [10]. Antal TBE-tilfælde er dog fortsat så begrænset (2019: fem, 2020: fem, 2021: syv og 2022: fem), at det ikke kan fastslås, om der er tale om en reel stigning. I det første halvår af 2023 er der påvist seks tilfælde med TBE-smitte i Danmark [10].

I Europa rapporteres der både om en stigning i TBE-tilfælde og om en spredning af TBEV til nye geografiske områder [3, 14].

I Sverige er set en fordobling af TBE-tilfælde i de sidste ti år til ca. 500 tilfælde/år trods en intensivering i TBEV-vaccineindsatsen [15]. I Norge blev der i 2021 diagnosticeret 71 patienter med TBE mod tidligere 10-20 årlige tilfælde [16].

Årsagen til stigningen vurderes at være en kombination af øget udendørsaktivitet under COVID-19, en stigning i antal af værtsdyr og spredning af skovflåten til nye geografiske områder betinget af klimaforandringer [1, 3, 17]. Øget bevågenhed og dermed diagnostisk udredning for TBEV kan tillige bidrage til en stigning i antal påviste TBE-tilfælde.

TICK-BORNE ENCEPHALITIS-VIROLOGI

TBEV er et 50 nm stort enkeltstrenget RNA-virus, der tilhører Flaviviridae-familien [1]. Der er tre klinisk betydende TBEV-subtyper: European subtype (TBEV-Eu), den sibiriske subtype og Far Eastern subtype [1]. I Danmark forekommer kun TBEV-Eu, der har et mildere klinisk forløb end de andre subtyper [5, 7-9].

TBEV-Eu smitter hovedsagelig via bid fra skovflåten Ixodes ricinus (Figur 2) [18]. TBEV forekommer i mikrofoci [1, 18], og de fleste tilfælde af TBEV forekommer fra maj til november, hvor skovflåten er mest aktiv [2].

Reservoir for TBEV-Eu er primært gnavere [18]. TBEV kan også inficere bl.a. geder, får, køer, hunde og rådyr, men disse menes ikke at bidrage til TBEV-transmissionscyklus i naturen [18]. TBEV kan smitte mennesker gennem indtag af upasteuriserede mælkeprodukter, hvilket historisk har været en vigtig smittekilde, men nu ses det sjældent [18].

I flåten overføres TBEV fra flåtens tarmkanal til spytkirtlerne. Dermed kan virus overføres til værten næsten momentant efter flåtbid. Dette adskiller sig fra Borrelia burgdorferi, hvor bakterien efter biddet først skal mobiliseres fra flåtens tarmkanal til spytkirtlerne, før den kan overføres til værten [18]. Koncentrationen af TBEV, der overføres, øges dog i løbet af blodmåltidet, så den tid, hvor flåten suger blod, kan have indflydelse på sværhedsgraden af sygdom [4].

TBEV opformerer sig lokalt i huden med efterfølgende spredning til lokale lymfeknuder og siden viræmi. TBEV kan afficere alle dele af CNS, men involverer typisk hjernestamme, cerebellum, basalganglier, thalamus og rygmarven [4]. Et immunologisk respons medieret af CD8+-T-celler medvirker til neuronal skade [5].

KLINISKE MANIFESTATIONER VED TICK-BORNE ENCEPHALITIS

Infektion med TBEV-Eu vil hos ca. 75% af smittede forløbe asymptomatisk. Hos patienter, der udvikler symptomer, kan en tredjedel ikke erindre flåtbid [4, 5]. Hos symptomatiske patienter giver TBEV-Eu oftest et bifasisk forløb (Figur 3). Efter en inkubationsperiode på 2-28 dage ses den primære viræmiske fase karakteriseret ved febrilia ledsaget af træthed, myalgier og hovedpine i typisk 2-7 dage, ofte kaldet »sommerinfluenza«. Paraklinisk kan ses leukopeni, trombocytopeni og transaminaseforhøjelse. Efter en asymptomatisk fase på gennemsnitlig syv dage (1-21 dage) udvikles en sekundær fase hos 30-70% af patienterne karakteriseret ved fornyet febrilia samt CNS-symptomer: den »egentlige« TBE [4, 5, 19]. Klinisk kan TBE ikke skelnes fra andre former for virale neuroinfektioner. Hos ca. halvdelen ses meningitis med feber, hovedpine, kvalme og opkastninger [5]. Omkring 40% udvikler encefalitis karakteriseret ved ændret bevidsthed, psykoser og fokale neurologiske udfald som pareser, ataksi og taleforstyrrelser [5]. Hos 10% ses meningomyeloencefalitis med spinal paralyse eller smertefuld myeloradikulitis. Kramper forekommer sjældent. Ca. 75% af patienter med TBE har et abnormt eeg, og hos ~ 20% ses uspecifikke patologiske forandringer ved MR-skanning af neuroaksen [4, 5].

TICK-BORNE ENCEPHALITIS HOS BØRN

TBEV kan smitte børn i alle aldre, men størstedelen forbliver asymptomatiske [6]. I Danmark har kun ganske få børn fået påvist TBE siden 2001. Sygdomsforløbet er overordnet mildere hos børn end voksne. Børn i førskolealderen har oftere uspecifikke og milde symptomer uden et bifasisk forløb og uden neurologiske symptomer. Hos større børn og unge minder sygdomsbilledet om det, man ser hos voksne, men kun 5-30% udvikler en sekundær fase [20]. Her er der recidiv af feber, og ca. 80% får symptomer på viral meningitis. Færre børn end voksne får encefalitis, og meningomyeloencefalitis er kun beskrevet i få tilfælde.

DIAGNOSTIK AF TICK-BORNE ENCEPHALITIS

TBEV kan påvises ved PCR i blod og sjældent urin i den primære, viræmiske fase, men har ingen diagnostisk værdi i den sekundære fase i hverken blod eller cerebrospinalvæske (CSV) (Figur 3) [21]. Viræmi betyder ikke, at patienten udvikler neurologiske symptomer. Specifikke TBEV-antistoffer i serum forekommer hos stort set alle patienter ved debut af CNS-symptomer. Høje TBEV-IgM-titre tyder på aktuel eller nylig overstået infektion. Serokonvertering eller betydelig TBEV-IgG-titerstigning i to på hinanden følgende blodprøver henholdsvis bekræfter eller støtter diagnosen. Første blodprøve bør tages så tidligt som muligt i sygdomsforløbet og anden blodprøve 1-2 uger senere [1].

Specifikke TBEV-IgG-antistoffer i serum har en høj sensitivitet, men lavere specificitet grundet risiko for krydsreaktivitet med antistoffer mod andre flavivirus, så anamnese om tidligere vaccinationer mod f.eks. gul feber-virus og japansk encefalitis-virus er vigtig for tolkning af antistofsvar. I særlige tvivlstilfælde kan virusneutralisationstest be- eller afkræfte TBE-diagnosen [5, 21]. TBEV-antistoffer rettet mod NS1-protein kan skelne mellem infektions- eller vaccinationsbetingede antistoffer [21]. Disse analyser kan rekvireres efter aftale med Statens Serum Institut, alternativt Klinisk Center for Vektorbårne Infektioner, Odense Universitetshospital, eller Enhed for Flåtoverførte Infektioner, Rigshospitalet.

Ved mistanke om TBE bør foretages lumbalpunktur. Typiske CSV-fund er mononukleær pleocytose med gennemsnitligt 60 (6-1.200) × 10⁶ leukocytter/l [5]. Påvisning af specifikke TBEV-antistoffer i CSV støtter diagnosen, men analysen er mindre sensitiv (50% ved CNS-symptomdebut) end påvisning af TBEV-antistoffer i blod [21]. Infektion med TBEV medfører antistoffer, der giver livslang immunitet [5].

TICK-BORNE ENCEPHALITIS-BEHANDLING OG -PROGNOSE

Der findes ingen dokumenteret effektiv antiviral behandling af TBE [5]. Behandlingen er derfor alene understøttende. I observationsstudier er behandling med dexamethason fundet associeret med forlænget indlæggelsestid [5], validiteten af data er dog begrænset på grund af risiko for »confounding by indication«. Omkring 12% af patienter med TBEV-Eu og CNS-infektion får behov for behandling på en intensivafdeling, og 7% for respiratorstøtte [5].

Dødeligheden er 0-1,4% ved TBE-CNS-infektion med TBEV-Eu, højere hos ældre og immunsupprimerede [4, 5]. Der er rapporteret om senfølger hos 26-46% seks måneder efter CNS-involvering med TBEV-Eu [5, 21] oftest i form af vedvarende pareser, balance- og koordinationsforstyrrelser, neuralgisk amyotrofi (hyppigst i skulderområdet) samt kognitiv påvirkning i form af koncentrations- og hukommelsesproblemer [5]. Faktorer associeret med et dårligere udfald er høj alder, udtalte symptomer i det akutte forløb samt CSV-pleocytose > 300 × 10⁶/l [5, 21]. Patienter, der mistænkes for eller har fået påvist TBE, bør henvises til udredning eller specialiseret opfølgning med fokus på behov for neurorehabilitering på de infektionsmedicinske afdelinger, herunder Enhed for Flåtoverførte Infektioner, Rigshospitalet, eller Klinisk Center for Vektorbårne Infektioner, Odense Universitetshospital.

Risikoen for persisterende neurologiske senfølger er betydeligt mindre hos børn. Ca. 1% får persisterende motoriske deficit, bl.a. pareser [6]. Enkelte studier tyder på, at børn ligesom voksne kan have længerevarende kognitive senfølger med træthed og koncentrationsbesvær, om end risikoen er lille [6, 22, 23].

TICK-BORNE ENCEPHALITIS-FOREBYGGELSE

Risiko for flåtbid kan nedsættes ved brug af dækkende tøj samt insektspray indeholdende N-diethyl-3-methylbenzamid (DEET) eller icaridin [1]. Tillige bør flåter fjernes så hurtigt som muligt.

TBE kan forebygges ved vaccination. De europæiske retningslinjer anbefaler vaccination af personer ældre end et år i højendemiske områder med ≥ 5 tilfælde/100.000 personer/år samt individer med særlig risiko, også i områder med lavere incidens [5].

Sundhedsstyrelsen anbefaler, at voksne og børn over et år, der færdes jævnligt uden for stierne i områder med tæt bevoksning i skovene i Nordsjælland eller på Bornholm, kan overveje vaccination [24]. Vaccination bør tillige overvejes hos personer, der opholder sig hyppigt i skovområder i andre lande med endemisk TBE som f.eks. Sverige (Figur 1). I overvejelserne bør dog tages højde for, at infektionen er sjælden, vaccinens pris samt behovet for revaccination hvert 3.-5. år.

Der er to indregistrerede vacciner i Danmark (Tabel 1). Vaccinerne har en serokonvertionsrate på 92-100% [25]. Der ses antistofrespons i op til ti år efter den initiale vaccineserie, men immuniteten aftager hurtigere med stigende alder [5]. Et review med > 5.000 patienter fandt ingen alvorlige vaccinationsrelaterede bivirkninger [25]. In vitro-studier tyder på god beskyttelse mod andre TBEV-subtyper ved vaccine mod TBEV-Eu [1, 5].

Der findes ingen RCT om effekten af TBEV-vaccination. I Østrig, hvor vaccination blev indført i det nationale vaccinationsprogram i 1972, faldt TBE-incidensen efterfølgende fra 5,9:100.000 til 0,9:100.000 [26]. Dette med en vaccinationsdækning på ≥ 1 vaccinedosis hos 88% af befolkningen. For ikkevaccinerede forblev risikoen på 6,0:100.000 personer.

Selv om vaccinen er effektiv med ca. 95% dækning efter primærserie, ses der tilfælde med TBEV-vaccinegennembrud [27, 28]. I et svensk studie blev 5% af TBE-tilfælde diagnosticeret hos personer, der havde fået ≥ 2 TBEV-vacciner, med størst risiko hos immunsupprimerede og patienter > 50 år [29]. Der er påvist symptomatisk TBE hos én vaccineret person i Danmark [30]. Der er ikke evidens for effekt af post-exposure-profylakse efter flåtbid [4, 5].

KONKLUSION

TBE er en sjælden sygdom i Danmark med 1-14 påviste tilfælde årligt, hvoraf godt halvdelen er smittet uden for Danmark. TBE-risikoområder er Bornholm samt skovområder i Nordsjælland (Tisvilde, Asserbo og Hareskoven). Infektionen forløber langt oftest asymptomatisk; ved symptomer ses et bifasisk forløb med »sommerinfluenza«, der efter en symptomfri periode kan udvikle sig til en CNS-infektion. Ca. 20% udvikler følger, som dog oftest er milde. Med en stigende udbredelse i Europa er TBE en differentialdiagnose hos patienter med uafklaret CNS-infektion og relevant eksposition.

TBEV-vaccination kan overvejes hos personer, der færdes jævnligt i skov med tæt bevoksning og uden for stierne i kendte TBE-risikoområder.