Empirisk ampicillin og gentamicin bør stadig være førstevalg til sepsisbehandling i Danmark

Ugeskriftet bragte i Ugeskrift for Læger 1/2024 et glimrende indlæg af Holler et al om styrkelse af rationel antibiotikabrug. Idet antimikrobiel resistens er en alvorlig trussel mod folkesundheden, synes tiltaget at være meget relevant.

Indlægget medførte i Ugeskrift for Læger 5/2024 en diskussion af førstevalg til empirisk antibiotikabehandling mod sepsis med ukendt fokus i Danmark. Her argumenterede Høiby & Moser for, at piperacillin/tazobactam (PIT) skulle være et bedre valg. Vi ønsker hermed at støtte Holler et al og uddybe bevæggrundene for, hvorfor ampicillin og gentamicin fortsat bør være førstevalget i danske nationale guidelines [1].

Høiby & Moser henviser til, at gentamicin har en kort halveringstid og risiko for nyreskade. Desuden anførtes forekomsten af ampicillinresistens blandt tarmbakterier. I tilfælde af sepsis udgående fra mave-tarm-systemet eller urinvejene bekymrer Høiby & Moser sig således over, at patienterne ofte »kun« er dækket af gentamicin. Slutteligt omtales behandling af ventilatorassocieret pneumoni, som omhandler en fundamentalt anderledes patientpopulation end samfundserhvervet sepsis og derfor ikke adresseres yderligere her.

Antimikrobielt spektrum

Jf. DANMAP-rapporten fra 2022 skyldes de fleste invasive infektioner med påvist agens i Danmark Escherichia coli (n = 5.905), Staphylococcus aureus (n = 2.589) og Klebsiella pneumoniae (n = 1.346). Her er forekomsten af ampicillinresistens rigtignok ganske høj. Samtidig bemærkes dog, at resistens over for PIT er stigende til 6,3% blandt E. coli og 9,2% blandt K. pneumoniae. Omvendt er resistens for gentamicin vedvarende lavere hos begge disse bakterier trods brug siden 1970’erne – og faktisk faldende over de seneste 10 år til hhv. 4,5% og 2,2%. Gentamicin var også virksomt i 99,8% af danske S. aureus-bakteriæmier i 2021 [2]. Herudover er ampicillin fuldt ud effektivt mod andre vigtige bakterier med høj dødelighed, såsom betahæmolytiske streptokokker, meningokokker og for 95-98% af den relativt hyppige Streptococcus pneumoniae (n = 538). Således er dækningen med ampicillin og gentamicin i de fleste tilfælde faktisk lidt bredere end PIT.

Dækningsgrad i løbet af døgnet

Gentamicin har koncentrationsafhængig effekt (dvs. høj maksimal plasmakoncentration (Cmax) giver bedste effekt) med lang postantibiotisk virkning [3]. Dette skyldes, at molekylet bindes irreversibelt kovalent til bakteriernes ribosomer, hvorved proteinsyntesen stoppes. Derfor er patienterne passende dækket for tarm- og urinvejspatogener ved dosering af gentamicin én gang dagligt.

Nefrotoksicitet

I 1970’erne og 1980’erne doserede man gentamicin tre gange i døgnet (dvs. uheldigvis lav Cmax) og ofte som monoterapi i 1-2 uger eller længere. Ved denne gammeldags dosering kan stoffet være nefrotoksisk. Siden ændrede man doseringen til en gang i døgnet, hvorved nyrepåvirkning pga. gentamicin er ganske sjældent i klinisk praksis – særligt ved få dages behandling. Dette er bekræftet talrige gange i både danske og udenlandske studier, hvor hverken forekomst af nefrotoksicitet eller dødelighed var højere ved behandling med ampicilin og gentamicin sammenlignet med andre antibiotika inkl. PIT [4, 5].

Behov for dobbeltbehandling ved sepsis pga. tarmbakterier

Høiby & Moser udtrykker bekymring for, at patienter behandlet med ampicillin og gentamicin ofte kun er dækket af gentamicin, såfremt sepsis er forårsaget af tarmbakterier. Dog er PIT i sig selv også monobehandling (tazobactam hæmmer primært de bakterielle betalaktamaser), og den antimikrobielle dækningsgrad er lidt svagere som tidligere anført. Herudover er der hidtil kun ved ganske få bakterielle infektioner påvist bedre patientudfald ved dobbeltbehandling (dvs. synergi) – dette inkluderer ikke samfundserhvervet sepsis.

Klinikeren skal tænke sig om

Høiby & Moser studser over manglende fremlæggelse af data for effekten på patienternes sygdomsforløb. Anken bør dog pege den anden vej. Vi har mange data og årtiers erfaring med god og dækkende effekt af kombinationen ampicillin og gentamicin og mangler evidens for bedre effekt af PIT ved samfundserhvervet sepsis i Danmark. Når en patient først er startet på PIT, er det sjældent, at relevant antibiotisk deeskalering foretages. Ud over de ovenstående pointer er et tungtvejende argument for at fastholde ampicillin og gentamicin også, at klinikeren er tvunget til senere hen igen at forholde sig til sygehistorien, udvikling af sygdommen og svar på diagnostiske undersøgelser og målrette antibiotikabehandlingen.

Vi har en fælles opgave om også at vælge klogt angående antibiotika og modvirke udvikling af antimikrobiel resistens.