Debatindlægget om governancestruktur som mulighed for at indføre rationel antibiotikabrug [1] på Nordsjællands Hospital er rosværdig, spændende og vigtig, da sepsis, som eksemplificeres i artiklen, jo er en alvorlig tilstand med høj dødelighed, hvis ikke dækkende antibiotikabehandling påbegyndes hurtigst muligt [2].
Det er imidlertid uklart, hvorfor man har valgt ampicillin/gentamicin som standardordination (et enkelt klik i Sundhedsplatformen) ved sepsis uden fokus. Ifølge »DANMAP 2022« er de hyppigste årsager til sepsis Escherichia coli (43% resistente over for ampicillin), Staphylococcus aureus (68% resistente over for ampicillin), Klebsiella pneumoniae (100% resistente over for ampicillin), Enterococcus faecium (93% resistente over for ampicillin) og Pseudomonas aeruginosa (100% resistente over for ampicillin), mens de relativt sjældne Enterococcus faecalis og Streptococcus pneumoniae er følsomme for ampicillin. Resistensen over for gentamicin er lav for de anførte bakteriearter bortset fra E. faecium, hvor den er 30% (højniveauresistens). Over 90% af de anførte bakteriearter er følsomme for piperacillin/tazobactam. En meget stor del af patienter med sepsis på Nordsjællands Hospital vil derfor risikere kun at blive behandlet med gentamicin som monoterapi det første døgn, indtil identifikation og resistensbestemmelse foreligger af den forårsagende bakterie. Anbefalingen i artiklen er at give gentamicin som én daglig dosis, der har en plasmahalveringstid på 1,5-2,5 timer, og hvis farmakodynamik er koncentrationsafhængigt drab, så der i måske 16-20 timer ikke er antibakteriel aktivitet i blod og fokus og derfor mulighed for opvækst af de overlevende bakterier. Den suboptimale effekt af monoterapi med gentamicin ved sepsis har været kendt i mange år, både hvad angår gramnegative bakterier og S. aureus [3, 4]. I artiklen [1] er vist de anbefalede ændringer i antibiotikaforbruget på Nordsjællands Hospital, mens der overraskende nok ikke er data om effekten på patienternes sygdomsforløb. Det vækker bekymring, for et andet dansk-australsk studie fra Aarhus Universitetshospital Skejby og Aalborg Universitetshospital og fra Melbourne sammenlignede behandlingen af en anden alvorlig sygdom, ventilatorassocieret pneumoni på hospitalernes intensivafdelinger [5]. Der var meget højere forekomst af multiresistente bakterier i Melbourne end i Danmark, men i Melbourne behandlede man med bredspektrede antibiotika, mens man i Danmark behandlede med smalspektrede, dvs. ampicillin/gentamicin. Dødeligheden var 59% i Danmark og 28% i Melbourne. Også på denne baggrund er valget af ampicillin/gentamicin til sepsisbehandling overraskende uden fremlæggelse af data for effekten på patienternes sygdomsforløb.
Fakta
Jon Gitz Holler1, Tomas O. Jensen1, Christian Kraef1, 2, Zitta Barrella Harboe1, 3, Dennis S. Hansen4, Thomas Ingemann Pedersen1, Pernille Printzlau1 & Christian Søborg1
1) Lunge- og Infektionsmedicinsk Afdeling, Nordsjællands Hospital, e-mail: jon.gitz.holler@regionh.dk, 2) Afdeling for Infektionssygdomme, Rigshospitalet, 3) Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet, 4) Afdeling for Klinisk Mikrobiologi, Herlev og Gentofte Hospital Interessekonflikter: ingen
Vi takker Niels Højby og Claus Moser for interessen og den affødte debat vedrørende vores indlæg i Ugeskrift for Læger omhandlende »governancestruktur som mulighed for at indføre rationel antibiotikabrug« i Ugeskrift for Læger [1]. Forfatterne rejser en række pointer, herunder grundlaget for valget af den antimikrobielle strategi ved empirisk behandling af sepsis, samt om denne er tilstrækkeligt eksemplificeret med titlen »Er ampicillin/gentamicin en god erstatning for piperacillin/tazobactam til empirisk sepsisbehandling?«.
Vores primære hensigt med debatindlægget er først og fremmest at vise, at rationel antibiotikabrug (eng.: antimicrobiel stewardship) ideelt etableres og drives via de syv hjørnesten, som skitseret i debatindlægget. Målgruppen er rettet mod langt hovedparten af patienter (ca. 90 %), der vurderes primært på et akutsygehus, hvor der mistænkes infektion, og inkluderer ikke subgrupper af onkologiske, immunsupprimerede eller patienter med tidligere specifik mikrobiologisk resistensproblematik.
Formålet er i høj grad en tværfaglig tilgang, hvor de specialer (akutmedicin, kardiologi, lungemedicin, infektionsmedicin osv.), der vurderer patienterne via lokale antibiotikaambassadører, lokalt er med til at sikre, at regionale og nationale guidelines for de hyppigste infektioner, f.eks. sepsis uden fokus eller pneumoni, også følges. I denne sammenhæng er den empiriske behandling specielt relevant og bør initieres ud fra en rationel tilgang, baseret på formodet fokus, alvorlighedsgrad og ikke mindst kendte lokale resistensforhold.
Den nationale vejledning (og regionale instruks/guideline for Region Hovedstaden) anbefaler som udgangspunkt ampicillin og gentamicin til patienten med sepsis af ukendt fokus [2]. Alternativt hertil kan være piperacillin/tazobactam (f.eks. patienter diagnosticeret med kronisk nyresygdom, eller hvor aminoglykosid på anden vis er kontraindiceret). Jævnfør bakteriæmiisolater fra optageområde Nord og Midt i Region Hovedstaden 2023 (kilde: Afdeling for Klinisk Mikrobiologi, Herlev og Gentofte Hospital, som udfører mikrobiologisk diagnostik for Nordsjælland), så er dækningsgraden for ampicillin/gentamicin 94% og for piperacillin/tazobactam 92%. Hertil kommer ca. 2% anaerobe isolater og gær. Niels Højby & Claus Moser anfører korrekt, at E. faecium er ampicillinresistent, men da piperacillin-/tazobactamfølsomheden udledes fra ampicillinfølsomheden, gælder dette også for piperacillin/tazobactam.
Det empiriske regime med ampicillin/gentamicin ved sepsis uden kendt fokus skønnes således altovervejende understøttet i den akutte fase af behandlingen forud for en senere definitiv antibiotisk behandling, som bygger på identifikation og resistensbestemmelse af den pågældende mikroorganisme. Et retrospektivt studie fra samme optageområde har tidligere vist, at denne tilgang ikke er forbundet med øget mortalitet eller øget risiko for nyreskade [3].
Hermed sikres en ansvarlig rationel antibiotikabehandling for langt hovedparten af de patienter, der har brug for antibiotika (og undgå antibiotika, hvor det oftest er unødvendigt, f.eks. virale infektioner). Ud fra en specifik lægelig vurdering kan der selvfølgelig fraviges herfra, såfremt patienten har en særlig risikoprofil som tidligere nævnt, men så skal der argumenteres for det i journalen, så den næste læge kan se, hvad der er baggrunden for den valgte behandling.
