Banebrydende medicin med CRISPR-teknologi tages nu i brug i Danmark

Ubehandlet er sygdommene livstruende allerede i barndommen. Med omfattende behandling, herunder regelmæssige blodtransfusioner og jernkelerende medicin, kan patienterne leve mange år, men med betydelig sygdomsbyrde og forringet livskvalitet.

Derfor var det også en potentiel livsomvæltende nyhed, der kom, da Medicinrådet i februar anbefalede behandling med exagamglogene autotemcel (exa-cel) til de to alvorlige medfødte blodsygdomme transfusionsafhængig beta-talassæmi (TDT) og svær seglcelleanæmi (SCD). Exa-cel er den første godkendte patientbehandling, der benytter CRISPR-teknologi. Terapien skal gives én gang og forventes at kunne kurere patienter med de to sygdomme.

Men der er en del mere i det end »har du lyst til at blive kureret?«.

Første patienter stamcellehøstet

Siden godkendelsen i Danmark har Rigshospitalet, som er nationalt behandlingscenter, arbejdet benhårdt med akkreditering og implementering. Nu er de første danske patienter stamcellehøstet og deres celler sendt til genredigering i udlandet.

For Marianne Hoffmann, der er overlæge på Afdeling for Børn og Unge på Rigshospitalet og har ansvaret for børn og unge op til 18 år med SCD og TDT, er den nye behandling en klinisk landvinding.

»Tiden fra den første artikel om emnet (i 2012, red.) til klinisk anvendelse har været meget kort. For mig som kliniker vil jeg helt klart kalde det en klinisk milepæl. Det er så skelsættende, at man kan genredigere på den her måde. Jeg har tænkt meget over det, for det er en stor ting, det her. Vi har som fagpersoner ansvaret for at hjælpe familierne med at tage den rigtige beslutning og forklare fordele og risici så godt som muligt, men jeg er da rigtig spændt på det«, siger Marianne Hoffmann.

Hver især arbejder de to med at implementere og udføre behandlingen for hhv. de voksne og for børnene i tæt samarbejde med Afdeling for Klinisk Immunologi, der står for selve høsten af stamceller.

Bag om behandlingen

Medicinrådet anbefalede genterapien trods en meget høj listepris med begrundelse i alvorlighedsprincippet. Sygdommene er hyppigt forekommende globalt, men sjældne i Danmark, da de rammer personer med etnisk oprindelse uden for Nordeuropa.

Både SCD og TDT debuterer typisk i det første leveår, når produktionen af raskt føtalt hæmoglobin ophører. Begge sygdomme er kronisk fremadskridende med tiltagende grad af organpåvirkning.

TDT resulterer i kronisk svær anæmi og jernophobning. Ved SCD kan hæmoglobinen danne lange, stive røde blodceller, der kan danne blodpropper døgnet rundt, forårsage omfattende organskade og give svære smerter.

»Vi har patienter med SCD, som har fået alvorlig skade på organer eller ekstremiteter, har alvorlig hjertepåvirkning, eller hvor deres knogler går i stykker. Men for begge sygdomme gælder det jo, at det bare bliver værre og værre med tiden«, fortæller Marianne Hoffmann, der derfor blev glad på sine patienters vegne, da hun modtog meddelelsen om, at behandlingen nu anbefales i Danmark.

Effekten af terapien har være overbevisende hos næsten alle patienter i de kliniske fase 3-studier og har en formodet livsvarig effekt.

Den første patient, der blev behandlet med exa-cel, var en amerikaner med SCD tilbage i 2019. Siden har mange patienter i udlandet både med SCD og med TDT modtaget behandlingen. Praktisk talt alle er blevet fri for blodtransfusioner og indlæggelser forbundet til de to sygdomme.

»Det kurerer næsten alle patienterne for de mest alvorlige komplikationer. Vi har selvfølgelig ikke langtidsdata på behandlingen, men hvis f.eks. en patient med TDT får en normal blodprocent og stadig har det et år efter, så tror vi på, det er noget, der varer resten af livet«, siger Andreas Glenthøj.

Behandlingen er omfattende og krævende. Først høster man stamceller, så er der genredigering og kvalitetskontrol, inden patienten modtager højdosis kemoterapi for at fjerne den gamle knoglemarv, før de genkorrigerede stamceller kommer tilbage i kroppen.

Alene stamcellehøsten kan være en udfordring, særligt for patienter med SCD, som ofte skal have den foretaget ad flere omgange, før der er nok stamceller til at foretage stamcellebehandlingen.

Uden at gøre det alt for kompliceret – selv om »genterapi jo ikke er helt simpelt« – forklarer Andreas Glenthøj behandlingen således:

»CRISPR-saksen går ind og forstyrrer en erytrocytspecifik enhancer for BCL11A, hvilket øger knoglemarvens produktion af føtalt hæmoglobin. Det kompenserer for betaglobinmangel ved TDT og fortynder seglcellehæmoglobin ved SCD«.

Behandlingen er godkendt til patienter fra 12 år og op. På sigt, når forsøgsdata foreligger, forventer de to læger, at behandlingen bliver godkendt, fra patienterne er yngre.

Medicinrådet anslog i sin vurdering, at der er op mod 43 patienter de første fem år, der vil få behandlingen i Danmark. Helt så mange vurderer de to læger ikke, det bliver.

Proceduren kræver meget tid fra stamcellelaboratoriet på Afdeling for Klinisk Immunologi. Realistisk set kan der aktuelt kun gennemføres én høst til exa-cel hver anden måned.

Det vil sige, at hvis det lykkes at få nok celler i første omgang ved en stamcellehøst, er der ca. seks patienter om året, der kommer til at kunne få behandlingen.

Hvem skal være først?

Så hvem vælger man først til at få tilbudt en potentiel livsomvæltende behandling?

Den prioritering har været et større punkt at få afklaret, fordi det skal være et ens tilbud for alle i Danmark, når indikationen er på plads.

Patienter med SCD og TDT bliver, frem til de er 18 år, fulgt og behandlet på de fire børnehæmato-onkologiske afdelinger i Danmark i hhv. Aalborg, Aarhus, Odense og København. Behandlingen af voksne patienter er centraliseret til Aarhus og København, men kan ved behov varetages i samarbejde med en lokal hæmatologisk afdeling.

Behandlingen med exa-cel varetages som tidligere beskrevet kun på Rigshospitalet. Med både et voksenspor, et børnespor, et stamcellelaboratorie og alle de afdelinger rundtom i landet, som patienterne normalt hører til, der skal samarbejde, er koordineringsprocessen omfattende.

Men den del er gået utroligt godt, fortæller Marianne Hoffmann.

»Vi er to separate afdelinger under hver vores centerledelse, men fagligt arbejder vi på tværs og kommunikerer rigtig meget. Både i voksen- og børnesporet har vi ansvaret for behandlingen af patienterne, indtil de skal have knoglemarvstransplantationen eller genterapien, så er det faktisk vores knoglemarvstransplantationslæger, der overtager og giver selve genterapien. Jeg synes, vi har et virkelig godt samarbejde både her i huset og med afdelingerne rundtom i landet«.

Parallelt i voksen- og børnesporet har de behandlingsansvarlige læger rundtom i landet meldt egnede og motiverede patienter med særligt påtrængende behandlingsbehov ind.

Disse patientcases er så blevet fremlagt på nationale multidisciplinære videokonferencer med henblik på at sikre indikationen og kortlægge organkomplikationer og derved risikoprofilen.

»Det er den behandlende læge, der fremlægger. Vi kender jo typisk hver især familien rigtig godt og ved, om de vil være egnede og indstillede på det, også ud over at opfylde de formelle krav, der præsenteres på konferencen«, siger Marianne Hoffmann.

Når man har opnået national konsensus om, at patienten er en egnet kandidat, tager de respektive patientansvarlige læger en mere detaljeret drøftelse med patienterne om den eventuelle mulighed for stamcellebehandling.

Er patienterne stadig interesseret, henvises de til Rigshospitalet, hvor første skridt er en mere formel informationssamtale med en subspecialiseret læge, som f.eks. Marianne Hoffmann og Andreas Glenthøj.

Med til henvisningen hører et detaljeret skema, hvor der gøres status over patientens sygdomsstatus inklusive organkomplikationer samt reproduktive ønsker.

»Der er en del mere i det, end ,har du lyst til at blive kureret med genterapi?’. Det omhandler en lang samtale med dem om det omfattende forløb inklusive risici«, fortæller Andreas Glenthøj og fortsætter:

»Det vigtigste kriterie for udvælgelse er, hvilke patienter der er mest alvorligt syge og vil have mest gavn af det her. Og så er der en masse eksklusionskriterier. Det er vigtigt at kortlægge, om patienten har nogle komplikationer, som gør, at det er mere risikabelt eller uhensigtsmæssigt at få behandlingen nu eller i det hele taget«.

Særligt svær jernophobning i leveren øger ifølge Andreas Glenthøj risikoen for at få alvorlige leverkomplikationer efter indgift af kemoterapien.

Starter med beta-talassæmi

På Rigshospitalet har man valgt at starte med at tilbyde behandlingen til patienter med TDT, fordi erfaringerne fra udlandet har vist, at det er særligt udfordrerende at høste nok stamceller fra patienter med SCD.

»Vores afdelinger har øvet og er akkrediteret, så det er ikke, fordi vi ikke ved, hvordan man skal lave den type behandlinger på patienter med SCD. Men også ud fra, hvordan man normalt gerne vil implementere noget, er det fint at starte med de patienter, hvor der både er et stort behov, og hvor vi samtidig vurderer, at succesraten for at få nok stamceller til behandlingen er rigtig høj«, siger Andreas Glenthøj og fortsætter:

»Behandling er allerede givet til mange som forsøgsbehandling i udlandet, men jeg tror, det vil betyde meget at se de første patienter i Danmark, som bliver fri for sygdomsbyrde. Jeg tror, der er mange patienter, som er meget spændte og meget begejstrede for, at der nu kommer noget med potentiel kurativ effekt. Noget, der ikke har været en mulighed for dem før, hvis de – som de fleste – ikke havde en søskendedonor til knoglemarvstransplantation. Men det er også forståeligt, at nogen gerne vil se dokumenterede resultater fra danske forløb først«.

Genterapien kan kun komme på tale, hvis patienten ikke har en tilgængelig knoglemarvsdonor i form af en søskendedonor. En knoglemarvstransplantation er nemlig standardbehandlingen ved SCD og TDT. Det betyder muligvis noget for patienternes motivation for at tage imod den nye genterapibehandling, vurderer Marianne Hoffmann:

»De familier, jeg har snakket med, er meget, meget positivt indstillet over for behandlingen. De har børn, der er alvorligt syge, og de har jo uden held været igennem, at man har kigget på, om de havde søskende, der kunne anvendes som donorer«, siger hun og tilføjer:

»De familier har altså været igennem hele det mentale arbejde, det er at indstille sig på at skulle have sit barn knoglemarvstransplanteret. Knoglemarvstransplantation er ikke en ufarlig behandling. Der er en vis dødelighed og en betydelig risiko for både akutte og kroniske bivirkninger. Her regner vi jo med, at genterapien vil være mindre toksisk og mindre farlig, fordi det er ens egne celler, man får tilbage i kroppen og ikke celler fra en anden person«.

Når cellerne er redigeret med CRISPR/Cas-9 og klar til at blive genindsat, skal patienten være indlagt ca. en måned efter at have modtaget kemoterapibehandling, der fjerner de gamle »syge« stamceller i knoglemarven og gør plads til de nye genmodificerede celler.

Der er betydelig risiko for, at kemoterapien medfører nedsat fertilitet. Patienterne bliver derfor anbefalet enten at levere sædprøver eller at få udtaget ovarievæv eller æg, inden behandlingen går i gang.

»Det bliver de selvfølgelig berørt af. Det gør helt unge patienter også. For børn har tit tænkt over, om de gerne vil have børn. Men så taler vi jo om, at der er mange måder, man kan blive forældre på«, fortæller Marianne Hoffmann.

De patienter, både børn og voksne, der opfylder alle krav og selv takker ja til at modtage behandlingen, bliver prioriteret, i forhold til hvornår der er plads.

På Rigshospitalet afholdes visitationsmøder for børne- og voksenpatienter hver måned.

Første patienter er i gang

Foreløbig er teamet på Rigshospitalet påbegyndt behandlingen på et meget begrænset antal patienter.

»Når vi har høstet en patient, går der en masse kvalitetssikringsprocedurer i gang. Der skal både være nok celler, og de skal have en vis kvalitet, så de egner sig til den genredigering, de skal igennem i laboratoriet«, fortæller Andreas Glenthøj.

I dag tager det ca. et halvt år, fra patienten bliver høstet, til patientens celler ankommer til Rigshospitalet igen og er klar til at komme ind i kroppen. På sigt forventer Andreas Glenthøj, at man kan strømline processen, så den kan blive noget kortere.

Når de redigerede celler kommer tilbage i kroppen og efter planen begynder at producere nye sunde blodceller, vil det blive markeret på børneafdelingen, ligesom når der bliver givet celler ved en knoglemarvstransplantation, fortæller Marianne Hoffmann:

»Der kommer flag og balloner på døren uden for transplantationsstuerne. Det er en festdag. Det må man bare sige«.