CRISPR: Molekylærskalpellen, der kan rette fejl i vores DNA

Adolf Hitler med et griseansigt dukkede pludseligt op i professor i biokemi Jennifer Doudnas drømme. Han var meget interesseret i at lære mere om CRISPR/Cas9-teknologien.

Hvorfor var han det? Og hvorfor havde en anerkendt forsker pludselig mareridt om sit eget forskningsmæssige gennembrud?

Da Jennifer Doudna voksede op på Hawaii i 1970’erne, havde hun måske nok en forestilling om at blive forsker, men hun havde aldrig drømt om, at hun en dag skulle rejse verden rundt og fortælle om genmodificering og DNA-sakse, fortæller hun stående på netop det bonede gulv i Den Sorte Diamant i København.

Det er en varm fredag eftermiddag i maj, og alligevel er Dronningesalen med plads til mere end 400 mennesker fuld af folk, der vil høre Jennifer Doudna fortælle om sin forskning. Ventelisten har også været fyldt længe.

Det er første gang, Jennifer Doudna er i Danmark, og hun er blevet inviteret af Viden­skabernes Selskab for at fortælle om CRISPR/Cas9, som hun sammen med den franske mikrobiolog Emmanuelle Charpentier modtog Nobelprisen i kemi for i 2020.

Sammen med deres forskningsteams fandt de ud af, hvordan man ved hjælp af det, Doudna selv kalder en »molekylær skalpel«, kan klippe DNA over, præcist det sted man ønsker. Hermed opstår der en mulighed for at ændre DNA-sekvensen i og omkring brudstedet ved at udnytte cellens naturlige reparationsmekanismer, så man f.eks. vil kunne klippe et defekt gen ud og indsætte et raskt gen i stedet. Metoden rummer store muligheder i forhold til at genmanipulere afgrøder og bekæmpelse af virussygdomme og genetiske sygdomme.

De to bragte den første artikel om CRISPR/Cas9 i 2012, og teknikken blev hurtigt udbredt og anses som en revolution inden for genmodificering.

»Kort efter vi udgav den, begyndte laboratorier over hele verden at tage det i brug«, ­siger professor Jennifer Doudna i sit oplæg.

CRISPR/Cas9-teknikken er lettere at bruge og mere effektiv end tidligere gen­modificeringsteknikker, og det er med til at rejse store etiske dilemmaer. Hvis man f.eks. redigerer i embryoner og dermed ændrer den menneskelige arvemasse, vil det blive overført til fremtidige generationer.

Det var netop, hvad der skete tilbage i 2018, hvor to kinesiske babyer kom til verden, efter en forsker havde klippet i embryoner med hjælp af CRISPR/Cas9-metoden, før de befrugtede æg blev sat op i livmoderen.

Tvillingerne var de første genmanipulerede mennesker. En sensation og en skandale, som Ugeskrift for Læger tidligere har beskrevet.

Netop det etiske aspekt er noget, der fylder en del for Jennifer Doudna, og som også tilhørerne spørger ind til ved foredraget.

»I takt med at teknologien fortsætter med at udvikle sig, bliver genmanipulationer nemmere og formentligt mere udbredt. Nye metoder vil også blive udviklet. Det vil bibringe mange muligheder, men også ekstraordinære risici. Jeg blev nødt til tidligt i min karriere at beslutte mig for, hvordan jeg ville håndtere det. Tilbage i 2015 gik jeg sammen med kollegaer fra forskellige lande for at diskutere det akutte behov for at forklare mulighederne og gøre klart, hvor kraftfuldt et værktøj vi har med at gøre, og diskutere genomredigering særligt i embryoner, hvor der er reelle risici og etiske udfordringer. I stedet for at forsøge at forhindre folk i at bruge teknologien, hvilket formentlig ville være umuligt om alle omstændigheder, besluttede vi, at det var bedre at være meget transparent om de potentielle risici og muligheder«, fortæller Jennifer Doudna.

Hitler-mareridtet fra indledningen fortalte hun ikke om ved denne lejlighed. Hendes mareridt er nemlig aftaget med årene, men i sin egen bog, »A crack in creation«, og i adskillige interviews i andre medier har hun fortalt om de mareridt, der fulgte hende i det første år efter gennembruddet. I bogen tilskriver hun griseansigtet det store fokus, der på det tidspunkt var på et humaniseret genom i svin, der blev målrettet modificeret ved hjælp af CRISPR.

I et interview med The Guardian fra 2017 har hun fortalt, hvordan hun havde »en ­følelse af, at videnskaben løb foran enhver overvejelse om etik, samfundsmæssige konsekvenser, og om vi burde være bekymrede for, at tilfældige personer rundtom i verden kunne finde på at misbruge teknologien«.

I dagens oplæg er hun stadig meget optaget af etik, men mindst lige så fokuseret på de muligheder, der ligger i teknologien i forhold til indenfor kort tid at udvikle terapier og kure af invaliderende og dødelige sygdomme.

For som hun siger flere gange i oplægget: »Stay tuned«.

Danske patienter får adgang til CRISPR-genterapi

Den første godkendte terapi, der er baseret på CRISPR/Cas9-teknologien, er exagamglogene autotemcel (exa-cel), som bruges som engangsbehandling mod seglcelleanæmi og beta-­talassæmi.

Jennifer Doudna fortæller om historien bag terapien og om, hvordan behandlingen har ændret livet for Victoria Gray, den første seglcellepatient i USA til at modtage behand­lingen tilbage i 2019.

»Det er et fascinerende eksempel på, hvordan en videnskabelig teknologi som CRISPR forenes med en masse anden viden inden for et felt og gør noget muligt, som ­ellers ikke ville kunne lade sig gøre – og det gælder i allerhøjeste grad for seglcelleanæmi«, siger Jennifer Doudna.

I Danmark kommer danske patienter med seglcelleanæmi og beta-talassæmi også til at mærke CRISPR/Cas9-teknologien på egen krop. I februar godkendte Medicinrådet nemlig exa-cel som det første land i Norden, trods en høj listepris.

Behandlingen foregår på Rigshospitalet. Den består af høst af stamceller, herefter genmanipulation og kvalitetskontrol, højdosis kemoterapi for at fjerne den gamle knoglemarv og så indgift af genkorrigerede celler. Stamcellehøsten forventes at starte efter sommerferien, men først i starten af det nyt år forventer Rigshospitalet, at de første patienter kan få indgiften af exa-cel. 1

Læs Q&A med Jennifer Doudna herunder.

»Jeg får e-mails hver uge fra folk, der leder efter kure, som vi bare ikke har endnu«

I forbindelse med sit besøg i København har Ugeskrift for Læger haft mulighed for at stille nobelpristager i kemi Jennifer Doudna en række spørgsmål om CRISPR. Spørgsmålene og svarene kommer her.

Hvordan forklarer du selv kort, hvad CRISPR-genredigering er?

»CRISPR er et værktøj, der gør det muligt for forskere at redigere DNA – livets kode. Det fungerer som en molekylær skalpel, der kan rette mutationer eller tilføje gavnlige egenskaber på præcise steder i genomet«.

Var der et særligt øjeblik i din forskning, hvor du indså det kliniske potentiale i CRISPR?

»Vi satte os ikke for at udvikle et genomredigeringsværktøj, men da mit team og jeg så, hvor præcist CRISPR kunne skære i DNA i menneskelige celler, og at vi kunne programmere det til at ramme stort set hvor som helst i genomet, var det tydeligt, at dette system kunne transformere medicin og landbrug og tillade behandling af genetiske sygdomme, dér hvor de opstår.

På lidt over et årti har dets potentiale til positivt at forandre sundheden for mennesker og planeten udviklet sig på måder, der både er unikke og vidtrækkende«.

Hvilke områder inden for medicinsk forskning ser du som de mest lovende for anvendelsen af CRISPR-teknologi i de næste 5-10 år, og hvordan vurderer du potentialet for CRISPR-baserede terapier i behandlingen af komplekse sygdomme i det hele taget?

»I den nærmeste fremtid har sjældne genetiske sygdomme, cancerimmunterapi og forebyggelse af infektionssygdomme det største potentiale. Over tid tror jeg også, at CRISPR vil omforme, hvordan vi behandler og endda forhindrer mere komplekse tilstande som neurodegeneration«.

Ser du CRISPR spille en rolle i håndteringen af antimikrobiel resistens, og hvor tæt er vi på, at det bliver en realitet?

»Muligvis. Forskere arbejder på, hvordan CRISPR kan angribe resistente bakterier eller konstruere fager, der dræber dem. Der er flere lovende forskningsområder inden for antibiotikaresistens, men det er stadig på et tidligt stadie«.

Hvad tænker du om, at der nu findes en godkendt CRISPR-baseret behandling af seglcelleanæmi og beta-talassæmi?

»Det er et skelsættende øjeblik, og det er ret bemærkelsesværdigt, hvor langt vi er nået på så kort tid. Jeg er stolt af de modige patienter og forskningsmiljøerne for at samarbejde og udvikle og levere en funktionel kur så hurtigt. Der er fortsat store udfordringer med levering, sikkerhed og omkostninger, så der er stadig et stort stykke arbejde forude.

Mødet med seglcellepatienter forstærkede, hvorfor dette arbejde er vigtigt. Victoria Gray var den første patient i USA, der modtog CRISPR-behandlingen, der nu er godkendt, og at tale med hende får virkelig én til at forstå, hvor meget dette arbejde kan ændre folks liv til det bedre. Jeg får e-mails hver uge fra folk, der leder efter kure, som vi bare ikke har endnu, så jeg håber at se gennembrud på adskillige områder, herunder neurologiske lidelser, som stadig er utroligt svære at behandle«.

CRISPR rejser en række etiske spørgsmål. Du har tidligere udtrykt bekymring over den potentielle brug af teknologien til menneskelig genetisk forbedring, hvordan mener du, at det medicinske samfund bør balancere innovation med etisk ansvar på dette område?

»Ja, jeg tror stadig stærkt på, at vi skal trække en klar grænse mellem at behandle sygdom og at forbedre menneskelige egenskaber og træk. Det medicinske samfund skal gå forrest med forsigtighed og gennemsigtighed«.

Hvordan kan AI spille ind i forhold til genredigering og CRISPR?

»En ting, AI er særligt god til, er at analysere enorme datasæt, og genomforskning er et felt, der er fyldt med enorme datasæt. AI-modeller kan hjælpe os med at designe bedre genredigeringsenzymer, forbedre CRISPR-målretning og skræddersy terapier til enkeltpersoner. På Innovative Genomics Institute bruger vi aktivt AI og maskinlæring i kombination med automatisering, så vi har datagenerering med høj kapacitet, prædiktiv modellering og laboratorievalidering på ét sted«.

Er der et spørgsmål, som du ville ønske, jeg havde stillet?

»Et spørgsmål, jeg hele tiden tænker på, er: Hvordan kan vi sikre adgang? Hvordan kan de mennesker, der har mest brug for CRISPR-behandlinger, eller de landmænd, der kunne have mest gavn af genredigerede afgrøder, få adgang til teknologien? Der er et globalt behov for løbende debat og sam­arbejde med henblik på at gøre CRISPR-terapi økonomisk overkommelig og retfærdigt fordelt«.