Tularæmi

Tularæmi, også kaldet harepest, er en sjælden, men potentielt alvorlig zoonose, der ofte er vektorbåren og kan være svær at erkende. Infektionen, der forårsages af Francisella tularensis, er udbredt på den nordlige halvkugle. Gennem de sidste ti år er der i flere lande i Europa rapporteret om en tifold stigende incidens [1]. Tularæmi er formentlig underdiagnosticeret i Danmark, og kendskab til sygdommen er sparsomt.

Denne statusartikel vil gennemgå forekomst, smitteveje, symptomatologi, diagnostik, antibiotisk behandling samt forhold omkring smitteforebyggelse.

Mikrobiologi

F. tularensis er en aerob, intracellulær, gramnegativ coccobacillus. Bakterien blev første gang identificeret i 1912 i forbindelse med et udbrud af en pestlignende sygdom hos jordegern i Tulare County, Californien [2]. Der findes fire underarter af F. tularensis (tularensis, holarctica, mediasiatica og novicida), hvoraf størstedelen af sygdomstilfælde forårsages af de to førstnævnte. F. tularensis subsp. tularensis (type A) har ubehandlet høj mortalitet og forekommer primært i Nordamerika; infektion af mennesker i Europa er ikke beskrevet. F. tularensis subsp. holarctica (type B) er årsag til sygdomstilfælde i Danmark og det øvrige Europa [3]. Type B er forbundet med lavere mortalitet end type A, men kan forårsage betydelig morbiditet og længerevarende infektion [4].

Epidemiologi

Forekomst

Incidensen af tularæmi er ikke velbeskrevet, varierer over tid og er formentligt underrapporteret. Der ses minimum ca. 1.000 tilfælde årligt på verdensplan, hyppigst i USA, Skandinavien, Tyrkiet og Japan [4]. Tularæmi ses i alle aldersgrupper, og incidensen stiger med alderen med højest forekomst hos midaldrende (45-64 år).

Tidligere er der beskrevet 0-4 tilfælde i Danmark om året, men inden for de sidste fem år har incidensen været 14-25 tilfælde årligt med 25 tilfælde i 2023 [5, 6]. Hvorvidt den øgede incidens skyldes flere værtsdyr, andelen af værtsdyr med infektion eller øget opmærksomhed vides ikke.

Der er markant flere rapporterede tilfælde i vores nabolande. I Sverige blev der rapporteret 812 tilfælde i 2019 og 699 tilfælde i Finland i 2016 (Figur 1) [7].

Smitte med F. tularensis er sæsonbetinget, som det ses ved andre vektorbårne sygdomme som f.eks. borreliose. De fleste smittetilfælde sker fra juli til november. Sæsonvariationen skyldes primært menneskers øgede eksposition for flåtbid og myggestik ved ophold samt aktivitet udendørs, og at flåter og myg er aktive fra marts, til nattefrosten sætter ind.

I ovenstående eksempel fra 2016 i Finland tilskrives den øgede incidens en markant stigning i antallet af lemminger det år [7].

Transmission

F. tularensis er højvirulent med lav infektionsdosis; ti bakterier inokuleret subkutant og 25 bakterier som aerosol kan medføre infektion. F. tularensis er zoonotisk og kan smitte en bred vifte af pattedyr og insekter, men primært gnavere, mus, harer, bævere og lemminger inficeres og bliver syge. Gnaverne, særligt mus og mosegrise, fungerer som reservoir og delingsvært for F. tularensis.

Mennesker smittes via adskillige transmissionsveje. I Danmark er flåtbåren smitte den hyppigste transmissionsvej. I Sverige sker smitte hyppigst via myg. Derudover ses direkte smitte ved kontakt til smittede gnavere eller ådsel gennem intakt dermis eller ved eksponering direkte på sår eller rifter på huden. Sjældnere, og ikke dokumenteret i Danmark, ses smitte ved indtag af forurenet overfladevand, der er kontamineret af et dødt dyr, samt luftbåren smitte ved inhalation af aerosol ved f.eks. markarbejde eller græsslåning. Risiko for smitte er størst hos personer, som færdes i naturen (landmænd, jægere og motionister), men kan også forekomme i private haver og på naturstier [8], og der er også beskrevet smitte i laboratorier. Der ses i reglen ikke smitte mellem mennesker, bortset fra meget sjældne tilfælde ved organtransplantation [3, 9].

Den høje smitsomhed afspejles ikke i antallet af humane tilfælde. Årsagerne er ikke komplet afdækkede, men faktorer som fokal udbredelse, hyppigheden af tæt kontakt til vilde dyr og lav sygdomsbyrde blandt dyr, der fungerer som reservoir, men ikke nødvendigvis amplificerende vært, er foreslået.

Patogenese og kliniske manifestationer

F. tularensis har en ekstraordinær evne til at påbegynde infektion direkte i og fra det område, som eksponeres uanset vævstype, og den kliniske manifestation afhænger af transmissionsvejen.

Der er beskrevet seks kliniske manifestationer af tularæmi: ulceroglandulær, glandulær, okuloglandulær, orofaryngeal, pulmonal og tyføs [10]. Da smitte i Danmark primært er flåtbåren, er hyppigste manifestation ulceroglandulær med lokalt nekrotisk sår og regional glandelsvulst (Figur 2).

Ved luftbåren smitte manifesterer infektionen sig som nedre luftvejsinfektion. Ved smitte via indtagelse af forurenet vand ses typisk orofaryngeal infektion som orofaryngitis eller tyfoid infektion.

Inkubationstiden er typisk 3-6 dage, men kan variere fra få timer til 21 dage (Figur 3) [3].

Fælles for alle kliniske manifestationer debuterer sygdommen med klassiske influenzasymptomer og evt. gastrointestinale symptomer. Hos nogle patienter kan de uspecifikke almene symptomer være aftaget, når patienten har sår og/eller glandelsvulst. De kliniske manifestationer kan overlappe.

Den ulceroglandulære form er hyppigst og udgør 60-75% af alle tilfælde globalt og i Skandinavien [3, 9]. Der ses et smertefuldt makulopapulært element, som bliver pustuløst, ulcererende og slutteligt nekrotisk. Størrelsen er typisk 0,5-3 cm i diameter og med voldformede rande. Efter opformering i dermis spreder bakterien sig lymfatisk med lokal, smertefuld lymfeknudesvulst, som kan abscedere evt. med spontan suppuration på trods af relevant antibiotika [2, 3, 4, 9, 11, 12].

I to tredjedele af tilfældene findes lymfadenopati på underekstremiteter, og de resterende tilfælde fordeles lige med en sjettedel på hhv. overekstremiteter og hals [9].

Glandulær form præsenterer sig som ovenfor, men uden hudelement. Smitte sker gennem defekt hudbarriere som f.eks. sår eller rifter [11].

Okuloglandulær tularæmi opstår ved direkte smitte gennem conjunctiva, typisk ved direkte sprøjt eller fingergnidning i øjnene. Der kan ses periorbitalt ødem, purulent konjunktivitis, konjunktivale sår, øjensmerter, tåreflåd og kemose. Periaurikulære eller cervikale lymfeknuder er typisk involverede, og komplikation i form af hornhindesår er beskrevet [11].

Orofaryngeal tularæmi opstår efter oral eksposition og har overhyppighed hos børn. Karakteristika er hals- eller synkesmerter med cervikal lymfadenitis eller abdominalia med diarré, kvalme og opkastning og mesenteriel lymfadenitis. I svære tilfælde kan forekomme ulcus og øvre gastrointestinal blødning [4, 11].

Pulmonal tularæmi udgør omkring 12% af alle tilfælde og opstår efter inhalation af aerosol indeholdende F. tularensis eller hæmatogent fra en primær ulceroglandulær infektion. Andelen med respiratoriske symptomer er op til 18% [9]. Symptomerne er tør hoste, åndenød og pleurale brystsmerter. Alvorlige tilfælde kan resultere i lobær pneumoni, pleuraeffusion (13%), pleuritis og hilær lymfadenopati. Der kan ses granulomer, og tilstanden kan ligne tuberkulose. Omkring 10% har behov for intubation eller respiratorisk støtte. Pulmonal manifestation er sammen med tyføs sygdom forbundet med den højeste mortalitet på 30-60% ubehandlet og 2-4% på trods af behandling [4, 5, 13].

Tyføs tularæmi er en alvorlig manifestation og er karakteriseret ved mangel på kutan og lymfoid involvering. Præsentationen er præget af svært påvirket almen tilstand, højfebrilia, hovedpine, kvalme samt opkast med ledsagende spleno- og hepatomegali. Patienten kan være septisk. Der ses hyppigt bakteriæmi og få tilfælde af meningitis. Tilstanden er sjælden, med op til 7% af samtlige tilfælde i Sverige over 11 år [9].

Diagnostik

F. tularensis vokser bedst på berigede medier (f.eks. med cystein) og kan være vanskelig at dyrke. Sensitiviteten for dyrkning varierer og afhænger af prøvemateriale (podning, væv eller bloddyrkning). Matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight (MALDI-TOF)-massespektrometri udført på bakterieisolat identificerer F. tularensis korrekt. Ved mistanke om tularæmi anbefales specifik PCR på pus fra sår eller lymfeknude. Positivraten for PCR synes at være højere i de to første uger efter symptomdebut [14, 15]. Klinisk mistanke og påvisning af F. tularensis ved dyrkning, PCR eller påvisning af specifikke antistoffer med en titer > 100 eller en firefold stigning over 2-3 uger er diagnostisk. Ved akut infektion fremkommer antistoffer efter 1-2 ugers sygdom, hvorfor et negativt antistofsvar i den akutte fase ikke kan udelukke tularæmi. Serologisk test skal gentages efter 2-3 uger med henblik på serokonvertering. F. tularensis-IgG-antistoffer persisterer i årevis efter overstået infektion [3, 5]. F. tularensis er laboratorieanmeldelsespligtig.

Laboratoriesikkerhed

Tularæmi er på verdensplan fortsat en af de hyppigste laboratorieerhvervede infektioner [16]. F. tularensis subsp. tularensis forårsager flest tilfælde af laboratoriesmitte. Opformeret materiale udgør en særlig risiko, og håndtering af kulturer finder derfor sted i et klasse II-sikkerhedskabinet, dvs. der arbejdes efter biosikkerhedsniveau 3 (BSL-3)-procedurer i et almindeligt BSL-2-laboratorium. For at dette kan implementeres, er det vigtigt, at det diagnostiske laboratorium adviseres, når prøver, hvor F. tularensis-infektion mistænkes, sendes til undersøgelse.

Bakterien klassificeres som potentiel bioterroragens og er af Center for Biosikring og Bioberedskab kontrolbelagt, dvs. at særlige sikkerhedsforanstaltninger er gældende, såfremt prøvemateriale eller isolater gemmes, efter at den diagnostiske undersøgelse er afsluttet.

Behandling

I Danmark anvendes højdosis, peroral ciprofloxacin 750 mg × 2 eller alternativt doxycyclin 100 mg × 2 i 14-21 dage. Andre virksomme antibiotika inkluderer øvrige fluorquinoloner, gentamicin, streptomycin og chloramphenicol [4]. F. tularensis er naturligt resistent over for betalactamantibiotika. Ineffektiv behandling er et hyppigt problem på baggrund af de mangeartede manifestationer og deraf talrige diffentialdiagnoser (se Tabel 1). Mange patienter har et længere sygdomsforløb på trods af relevant behandling, og omkring en tredjedel genbehandles. Forsinkelse af relevant behandling øger morbiditet i form af længere symptomvarighed og øget behov for gentagen behandling [9].

Ved svær indlæggelseskrævende sygdom anbefales i.v.-gentamicin 5 mg/kg, som kan kombineres med ciprofloxacin. Behandling af alvorlige infektioner skal ske i samarbejde med infektionsmediciner.

Ved klinisk mistanke om glandelsvulst med abscesdannelse anbefales ultralydskanning for evt. indikation for drænage. Abscederende lymfeknuder ses hos ca. 30% og bør incideres og dræneres under isolationsforanstaltninger.

Forebyggelse

Tularæmi forebygges bedst ved at undgå eksponering. Flåtbid og myggestik undgås ved brug af lange ærmer og bukser samt brug af myggebalsam. Flåter skal fjernes hurtigst muligt, men overførsel af F. tularensis sker næsten momentant efter flåtbid.

Jægere bør bruge handsker og briller ved håndtering af vildt. Vildtkød skal gennemsteges, og man bør undgå unødig kontakt med ådsler samt at drikke ukogt overfladevand.

Indlagte patienter kræver ikke isolation, men højrisikoprocedurer som ved incision af absces skal foregå under dråbeisolationsforanstaltninger.

Der findes ingen vaccine mod F. tularensis.

Konklusion

Tularæmi er en sjælden, zoonotisk, bakteriel infektion i Danmark med stigende incidens på 14-25 tilfælde årligt. Det kliniske billede kan være mangeartet, det kan overlappe, og det afhænger af transmissionsvejen. Smitte i Danmark forekommer primært ved flåtbid. Der bør opstå mistanke om tularæmi ved flåtbid og glandelsvulst, evt. med nekrotisk sår, eller uafklaret infektion med relevant eksponering. Behandlingen er ciprofloxacin eller alternativt doxycyclin i 14-21 dage. Risikoen for komplikationer reduceres, jo hurtigere patienterne kommer i relevant behandling. Det er derfor fordelagtigt at have kendskab til sygdommen i Danmark.