Forståelsesmodel for de targeterede sygdomsmodificerende antiinflammatoriske lægemidler

Immunmedierede inflammatoriske sygdomme behandles med en stor gruppe relativt nye lægemidler. Disse lægemidler virker ved at hæmme proinflammatoriske signaler som cytokiner, overfladereceptorer eller intracellulære signaleringsveje. Immunforsvaret og de immunmedierede inflammatoriske sygdomme er komplekse, og derfor bliver det stadigt sværere at forstå disse lægemidler. I denne artikel vil vi bygge en simpel forståelsesmodel for de antiinflammatoriske lægemidler. Vi vil med denne model beskrive sammenhængen mellem hyppige immunmedierede inflammatoriske sygdomme, lægemiddelindikationer og de bagvedliggende immunologiske mekanismer. Formålet er at give et forståelsesmæssigt overblik over lægemiddelgruppen. Vi fokuserer således på hyppigt anvendte lægemidler inden for reumatologien, dermatologien og gastroenterologien.

Definitioner og nomenklatur

Immunmedieret inflammatorisk sygdom

Immunmedierede inflammatoriske sygdomme er karakteriseret ved en overreaktion i immunsystemet efter f.eks. infektioner. Dette skaber en betændelsestilstand, hvor kroppens immunforsvar bekæmper visse af kroppens bestanddele. Disse sygdomme har forskellige manifestationer, afhængigt af hvor inflammationen opstår. F.eks. er reumatoid artritis kendetegnet ved inflammation i leddene, psoriasis kendetegnet ved inflammation i huden og colitis ulcerosa kendetegnet ved inflammation i tarmen [1, 2].

Sygdomsmodificerende antiinflammatoriske lægemidler

Inden for reumatologien kaldes de antiinflammatoriske lægemidler for antireumatika eller sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Denne gruppe inddeles yderligere i konventionelle syntetiske DMARDs, biologiske DMARDs og targeterede syntetiske DMARDs. Lægemidlerne har andre betegnelser inden for dermatologi, gastroenterologi og andre specialer. Altså, er der ingen konsensus om nomenklaturen. Betegnelsen antiinflammatoriske lægemidler forbindes ofte med binyrebarkhormon og nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler. I denne artikel foreslås derfor betegnelsen sygdomsmodificerende antiinflammatoriske lægemidler (DMAIDs). I Tabel 1 er listet hyppigt anvendte biologiske og targeterede DMAIDs inden for reumatologien, dermatologien og gastroenterologien med deres lægemiddeltarget. Lægemiddelklassernes kliniske indikationer er listet i Figur 1. Det er vigtigt at vide, at konventionelle syntetiske lægemidler er førstevalgsbehandling til de fleste immunmedierede inflammatoriske sygdomme. Disse lægemidler er ikke inkluderet i denne statusartikel, fordi virkningsmekanismen for disse lægemidler er delvist ukendt, og fordi de ofte rammer et bredt spektrum af signalveje, syntesefunktioner mv.

Forståelsesmodel

For at forstå de forskellige DMAIDs’ virkningsmekanismer og sammenhænge til sygdomme har vi opstillet en forsimplet forståelsesmodel. For at holde overblik fokuserer vi på hyppigt anvendte lægemidler inden for reumatologien, dermatologien og gastroenterologien. Forståelsesmodellen er illustreret i Figur 2. Vi starter med at placere de inkluderede immunmedierede inflammatoriske sygdomme på et spektrum fra de mest autoinflammatoriske sygdomme til de mest autoimmune sygdomme. Med det mener vi, at nogle sygdomme domineres af komponenter fra det medfødte immunsystem, dvs. de autoinflammatoriske sygdomme, og nogle sygdomme domineres af komponenter fra det erhvervede immunsystem, dvs. de autoimmune sygdomme [2]. For overblikkets skyld inkluderer vi kun de tre celletyper makrofager, T-hjælperceller og B-celler og de hyppigste immunmedierede inflammatoriske sygdomme inden for reumatologien, dermatologien og gastroenterologien. I den autoimmune del af spektret placerer vi sygdomme karakteriseret ved autoantistoffer. Disse omfatter systemisk lupus erythematosus (SLE) og antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA)-associeret vaskulitis (AAV). I den autoinflammatoriske ende af spektret har vi febersyndromer, morbus Still og kæmpecelleartritis (GCA), herunder artritis temporalis [2, 3]. I midten har vi en række sygdomme, der også kan overlappe hos den enkelte patient. Disse omfatter inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis, psoriasisartritis og aksial spondylartritis, herunder ankyloserende spondylitis [4, 5]. Reumatoid artritis inddeler vi i sygdom med målbare autoantistoffer, kaldet seropositiv reumatoid artritis, og i sygdom uden målbare autoantistoffer, kaldet seronegativ reumatoid artritis [2]. Dette er vores forståelsesmodel. Der er selvfølgelig eksempler, der ikke passer til denne skematiske version af biologiens diversitet. Men det er en skematisk måde at forsøge at forstå patogenesen af de immunmedierede sygdomme, og hvordan vores DMAIDs virker.

Sammenhæng mellem sygdomsmodificerende antiinflammatoriske lægemidlers indikationer og immunforsvarets komponenter

Sygdomsmodificerende antiinflammatoriske lægemidlers indikationer

Det europæiske lægemiddelagentur, EMA, er ansvarligt for godkendelse og overvågning af lægemidler for at sikre kvaliteten af medicinsk behandling i Europa. For hvert godkendt lægemiddel er der et resumé af produktbeskrivelsen (SmPC) med de til enhver tid godkendte indikationer [6]. Alle godkendte indikationer nævnt i denne oversigtsartikel er taget fra lægemidlernes SmPC’er med sidste dato den 29. november 2023.

Immunforsvarets komponenter

Vi ønsker nu at placere alle vores DMAIDs i forståelsesmodellen. Det gør vi ved at se på aktiveringen af T-hjælpercellen, B-cellen og makrofagen. Hvad kræves der, for at disse celler bliver aktiveret, og hvilke cytokiner produceres af de pågældende celler?

T-hjælperceller

Aktivering af en T-celle er en meget reguleret proces og kræver tre trin. Trin ét er antigengenkendelse. For en T-hjælpercelle kræver det, at cellen møder en antigenpræsenterende celle, der præsenterer et antigen på et MHC-II-molekyle. Trin to er kostimulation. På den antigenpræsenterende celle er det klassiske eksempel på et kostimulatorisk molekyle CD80/86 [7].

På dette trin har vi en mekanisme for et af vores DMAIDs, der binder og blokerer CD80/86. Dette lægemiddel er abatacept (abatacept er en cytotoksisk T-celleassocieret antigen 4-analog). Når abatacept binder til CD80/86, kan T-hjælpercellen ikke modtage kostimulatorisk aktivering. Abatacept er godkendt til behandling af reumatoid artritis og psoriasisartritis [6, 8].

Trin tre i aktiveringen af T-hjælpercellen er cytokiner. Cytokiner er det, der giver immunsystemet de mange variationer. En T-hjælpercelle kan således differentiere til forskellige undergrupper afhængigt af cytokinmiljøet. I relation til immunmedierede inflammatoriske sygdomme er de to vigtigste T-hjælperceller (Th) 1 og Th17. Så hvad kræves der, for at en naiv T-hjælpercelle skal blive til en Th1-celle? Her er et af de vigtigste cytokiner IL-12. Th1-cellens primære effektorcytokiner er interferon (INF)-γ og i mindre grad TNF-α. Hvis en T-hjælpercelle derimod skal blive til en Th17-celle, er IL-23 vigtig, og det primære effektorcytokin fra Th17-cellen er IL-17 [9, 10].

Ud fra kendskab til T-hjælpercellens aktivering og effektorcytokiner kan vi nu tilføje tre forskellige klasser af DMAIDs. Vi kan begynde med TNF-α-hæmmerne. Der er fem forskellige TNF-α-hæmmere: etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab og certolizumab pegol. TNF-α-hæmning har bl.a. indikationerne reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis, psoriasisartritis og aksial spondylartritis [6, 8].

Derefter er der hæmmere af IL-12/23 og specifikke hæmmere af IL-23. Hæmmere af IL-12/23 er i øjeblikket kun ustekinumab. Hæmning af IL-12/IL-23 er indiceret ved inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis og psoriasisartritis. IL-23-specifikke hæmmere er guselkumab, risankizumab og tildrakizumab. De har også indikationerne inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis og psoriasisartritis [6, 8].

Den næste klasse af DMAIDs er hæmmere af IL-17. Vi kan opdele denne kategori i hæmmere af IL-17A, hæmmere af IL-17A/F og hæmmere af IL-17-receptoren. IL-17A-hæmmere er secukinumab og ixekizumab. Den eneste IL-17A/F-hæmmer er bimekizumab, og den eneste IL-17R-hæmmer er brodalumab. IL-17-hæmmerne har indikationerne aksial spondylartritis, psoriasis og psoriasisartritis [6, 8].

B-celler

Så går vi til B-cellen. En B-celle er også en lymfocyt og skal aktiveres lidt på samme måde som en T-celle, nemlig ved tre trin. Trin ét er antigengenkendelse. Trin to er kostimulation, hvor den møder en T-hjælpercelle. Trin tre er cytokiner. Især aktiveres B-cellen af et cytokin kaldet BAFF og kan til sidst differentiere til en plasmacelle. Plasmacellen producerer autoantistoffer, der kan måles i blodet, f.eks. dobbeltstrenget DNA ved SLE, ANCA ved AAV og antistoffer mod cykliske citrullinerede peptider ved reumatoid artritis [1-3].

Der er to klasser af DMAIDs med B-cellerelaterede targets. Først har B-cellen et specielt overflademolekyle kaldet CD20. Lægemidler, der binder til CD20, resulterer i B-celledepletering. Inden for behandling af immunmedierede inflammatoriske sygdomme er det eneste B-celledepleterende lægemiddel rituximab. Rituximab har indikation ved AAV og reumatoid artritis i vores forståelsesmodel (rituximab har også indikationer ved sygdomme, som ikke er inkluderet i vores oversigt). Det sidste lægemiddel, der kan nævnes med hensyn til aktivering af B-celler, er hæmmer af BAFF. Dette er lægemidlet belimumab, som er godkendt til behandling af SLE [3, 6].

Makrofager

Makrofager aktiveres anderledes end lymfocytter. De har multiple forskellige overfladereceptorer. Efter aktivering kan makrofagen blive til en M1-makrofag. De primære effektorcytokiner fra M1-makrofagen er TNF-α, IL-1 og IL-6 [11]. Alle disse cytokiner er targets for DMAIDs. Vi har allerede omtalt TNF-α-hæmmerne. Det er dog bemærkelsesværdigt, at TNF-hæmmere ikke har vist effekt ved febersyndromer og GCA, selvom TNF-α hovedsageligt produceres af makrofager. Der er to IL-1-hæmmere, nemlig anakinra og canakinumab (anakinra er en IL-1-receptorantagonist). IL-1-hæmning er indiceret ved febersyndromer og morbus Stills (anakinra er også godkendt til reumatoid artritis, men bruges sjældent til denne indikation, da det er mindre effektivt end de øvrige godkendte DMAIDs). Lægemidler, der hæmmer IL-6-receptoren, er tocilizumab og sarilumab. IL-6-receptorhæmning har indikationerne GCA og reumatoid artritis [3, 6, 9].

Multiple targets

Endelig skal nævnes de nyere nonbiologiske DMAIDs. Disse lægemidler kaldes inden for reumatologien targeterede syntetiske DMARDs, fordi de i modsætning til de biologiske lægemidler er kemiske formuleringer med mulighed for peroral administration (syntetiske) og i modsætning til de konventionelle DMARDs, som f.eks. methotrexat, er udviklet ud fra et velkendt og prædefineret farmakologisk target, det vil sige, at de er targeterede. JAK-hæmmerne er den største klasse. I øjeblikket er der fire godkendte JAK-hæmmere, nemlig tofacitinib, baricitinib, upadacitinib og filgotinib. JAK-hæmmere blokerer signaleringen fra cytokinreceptoren til cellekernen. Forskellige cytokiner bruger forskellige intracellulære signaleringsveje. Ud af ca. 250 forskellige cytokiner bruger ca. 50 JAK-signalering. I vores forståelsesmodel er de cytokiner, der bruger JAK-signalering, IL-6, IL-12 og IL-23. JAK-hæmning har indikationerne reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis, psoriasisartritis og aksial spondylartritis [6, 12].

Den sidste lægemiddelklasse er fosfodiesterase 4 (PDE4)-hæmning. Den eneste godkendte PDE4-hæmmer er apremilast. PDE4-hæmning fører til øget intracellullær koncentration af cyklisk adenosinmonofosfat (AMP). Effekten af øget cyklisk AMP er ikke fuldt afklaret, men i laboratoriemodeller med celler fra det betændte led førte PDE4-hæmning til meget specifik nedregulering af p40-subunit, som indgår i både IL-12 og IL-23. Denne effekt passer med, at PDE4-hæmning er indiceret ved psoriasis og psoriasisartritis [6, 13].

Konklusion

Vi har hermed præsenteret en forståelsesmodel, hvor udvalgte hyppige immunmedierede inflammatoriske sygdomme inden for reumatologien, dermatologien og gastroenterologien placeres på et spektrum fra de mest autoinflammatoriske sygdomme til de mest autoimmune sygdomme. Derefter skitserede vi aktivering og funktion af tre vigtige celler (T-celler, B-celler og makrofager) involveret i de inflammatoriske mekanismer med fokus på targets for DMAIDs anvendt i klinikken. Til sidst koblede vi immunologiske targets med lægemidlernes indikationer. Det er klart, at ikke alt kan forklares med denne forsimplede model, men forhåbentlig kan modellen medvirke til bedre forståelse af patogenese og behandlingsmulighederne af immunmedierede inflammatoriske sygdomme.